La radioterapia ayuda a superar la resistencia a la inmunoterapia en algunos tipos de cáncer

Al activar el sistema inmunológico, la radioterapia hace que ciertos tumores resistentes a la inmunoterapia sean susceptibles al tratamiento, lo que produce resultados positivos para los pacientes, según un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto Bloomberg-Kimmel de Oncología Inmunológica del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel y el Instituto Oncológico de los Países Bajos.

En un estudio publicado en la revista Nature Cancer, los científicos analizaron detalladamente la biología molecular del cáncer de pulmón de células no pequeñas para descubrir qué sucede a nivel celular y molecular a lo largo del tiempo cuando el cáncer se trata con radioterapia seguida de inmunoterapia o inmunoterapia sola.

Descubrieron que la radioterapia combinada con inmunoterapia indujo una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica en el cáncer de pulmón que no suele responder a la inmunoterapia. La terapia combinada también mostró una mejor respuesta clínica en pacientes cuyos tumores mostraban signos de resistencia a la inmunoterapia.

Clínicamente, los resultados sugieren que la radioterapia puede ayudar a superar la resistencia a la inmunoterapia en algunos pacientes.

“Para un subconjunto de cánceres de pulmón en los que normalmente no esperamos una respuesta terapéutica, la radioterapia puede ser particularmente eficaz para ayudar a evitar la resistencia primaria a la inmunoterapia; esto también puede aplicarse a la resistencia adquirida”, dijo la autora principal del estudio Valsamo (“Elsa”) Anagnostou, MD, PhD, codirectora del Programa de Tumores del Tracto Digestivo y Aéreo Superior, directora de los Bioarchivos de Oncología Torácica, jefa del Grupo de Análisis de Oncología de Precisión, codirectora del Panel de Oncología Molecular y codirectora del Centro de Medicina de Precisión en Cáncer de Pulmón de la Universidad Johns Hopkins.

Los científicos han buscado durante mucho tiempo comprender mejor por qué algunos tumores se vuelven resistentes a la inmunoterapia (una estrategia de tratamiento que utiliza el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir las células cancerosas) y cómo interrumpir esa resistencia.

Se ha propuesto la radioterapia como una posible forma de inducir una respuesta inmune sistémica a través de un fenómeno único llamado efecto abscopal.

La radiación dirigida al tumor primario suele destruir las células tumorales y liberar su contenido al microambiente local. En ocasiones, el sistema inmunitario reconoce este contenido, "aprende" la huella molecular del tumor y activa células inmunitarias en todo el cuerpo para atacar las células cancerosas en otras zonas del tumor que no fueron el objetivo de la radiación, incluidas aquellas alejadas del tumor primario.

Debido a este efecto, la radioterapia podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer, incluso en zonas no irradiadas. Sin embargo, se sabe poco sobre la biología molecular del efecto abscopal ni sobre cómo predecir cuándo y en qué pacientes se producirá.

Para estudiar este fenómeno, Anagnostou y sus colegas obtuvieron muestras de pacientes con cáncer de pulmón en diferentes momentos de su tratamiento y de diferentes sitios del cuerpo, no sólo del tumor primario.

Colaboraron con Willemijn Thielen y Paul Baas del Instituto del Cáncer de los Países Bajos, quienes estaban llevando a cabo un ensayo clínico de fase II para analizar el efecto de la radioterapia seguida de inmunoterapia, específicamente el inhibidor de PD-1 pembrolizumab.

Con la ayuda de Thielen y Baas, el equipo de Anagnostou analizó 293 muestras de sangre y tumores de 72 pacientes, tomadas al inicio del tratamiento y entre tres y seis semanas después del inicio del tratamiento. Los pacientes del grupo de control recibieron solo inmunoterapia, mientras que el grupo experimental recibió radioterapia seguida de inmunoterapia.

Luego, el equipo realizó análisis multiómicos en las muestras, es decir, combinaron una variedad de herramientas “ómicas”, incluidas la genómica, la transcriptómica y varios ensayos celulares, para caracterizar en profundidad lo que estaba sucediendo con el sistema inmunológico a nivel sistémico y en el microambiente local de los tumores que no estaban expuestos directamente a la radiación.

En particular, el equipo se centró en tumores inmunológicamente "fríos", es decir, tumores que normalmente no responden a la inmunoterapia. Estos tumores pueden identificarse mediante ciertos biomarcadores: baja carga mutacional, ausencia de expresión de la proteína PD-L1 o presencia de mutaciones en la vía de señalización de Wnt.

Tras la radioterapia y la inmunoterapia, el equipo descubrió que los tumores "fríos", aquellos alejados del foco de radiación, experimentaron una reorganización significativa del microambiente tumoral. Anagnostou describe esto como un "calentamiento" de los tumores: una transición de una actividad inmunitaria baja o ausente a zonas inflamadas con una marcada actividad inmunitaria, incluyendo una expansión de poblaciones de linfocitos T nuevas y preexistentes.

"Nuestros resultados resaltan cómo la radiación puede mejorar la respuesta inmune antitumoral sistémica en el cáncer de pulmón que probablemente no respondería a la inmunoterapia sola", dijo el autor principal del estudio, Justin Huang, quien dirigió los análisis multiómicos.

Nuestro trabajo destaca el valor de la colaboración internacional e interdisciplinaria para trasladar el conocimiento de la biología del cáncer al ámbito clínico. Huang recibió el Premio de Investigación Paul Ehrlich 2025 en reconocimiento a los descubrimientos innovadores de jóvenes investigadores y sus supervisores en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

En colaboración con Kelly Smith, PhD, profesora asociada de oncología en el Centro Oncológico Kimmel e investigadora del Instituto Bloomberg-Kimmel de Oncología Inmune, el equipo de Anagnostou se centró en pacientes que habían logrado una supervivencia a largo plazo con una combinación de radiación e inmunoterapia y realizó una prueba funcional para ver qué estaban haciendo las células T de estos pacientes en el cuerpo.

En cultivos de células, confirmaron que las células T expandidas en pacientes que recibieron radiación e inmunoterapia efectivamente reconocieron neoantígenos específicos asociados con mutaciones en los tumores de los pacientes.

Finalmente, al hacer un seguimiento de los resultados de los pacientes en el ensayo clínico, el equipo observó que los pacientes con tumores inmunológicamente fríos que fueron “calentados” mediante radioterapia tuvieron mejores resultados del tratamiento que aquellos que no recibieron radioterapia.

“Fue increíblemente emocionante y realmente culminó todo el proceso”, afirma Anagnostou. “No solo documentamos el efecto abscopal, sino que también vinculamos la respuesta inmunitaria con los resultados clínicos en tumores que normalmente no se espera que respondan a la inmunoterapia”.

Utilizando muestras de las mismas cohortes de pacientes, el equipo trabaja ahora para mapear la respuesta del organismo a la inmunoterapia mediante la detección del ADN tumoral circulante (ADNct) en la sangre. El trabajo se presentó el 28 de abril en la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en Chicago.