Nueva evidencia avanza en la comprensión de las causas del síndrome de Rett

El síndrome de Rett es un trastorno poco común del desarrollo neurológico para el que actualmente no existe cura ni buena terapia. Provoca síntomas físicos y cognitivos graves, muchos de los cuales se superponen con los trastornos del espectro autista.

El

síndrome de Rett es causado por mutaciones en el gen MECP2, que se expresa altamente en el cerebro y parece desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la salud de las neuronas. El gen está situado en el cromosoma X y el síndrome afecta principalmente a las niñas. Para desarrollar tratamientos para el síndrome de Rett, los investigadores quieren comprender mejor MECP2 y sus funciones en el cerebro.

Los investigadores, incluido el cofundador del Instituto Whitehead, Rudolf Jaenisch, han estado estudiando MECP2 durante décadas, pero aún se desconocen muchos datos básicos sobre el gen. La proteína MECP2, codificada por el gen, participa en la regulación genética; se une al ADN y afecta los niveles de expresión de varios otros genes, es decir, la cantidad de proteína que producen.

Sin embargo, los investigadores no tenían una lista completa de los genes a los que afecta MECP2 y no hubo consenso sobre cómo afecta MECP2 a estos genes.

Los primeros estudios de MECP2 sugirieron que era un represor, que reducía la expresión de sus genes diana, pero la investigación de Jaenisch y otros había demostrado previamente que MECP2 también actúa como un activador, aumentando la expresión de sus genes diana, y que puede ser un activador en primer lugar. También se desconocía el mecanismo de acción de MECP2, o qué hace exactamente la proteína que provoca cambios en la expresión genética.

Las limitaciones de la tecnología han impedido que los investigadores obtengan claridad sobre estas preguntas. Pero Yanish, un postdoctorado en su laboratorio, Yi Liu, y un ex miembro del laboratorio de Yanish, Anthony Flamier, ahora profesor asistente en el centro de investigación CHU Sainte-Justine de la Universidad de Montreal, han utilizado métodos de vanguardia para responder a estas preguntas. Preguntas restantes sobre MECP2 y obtener nuevos conocimientos sobre su papel en la salud y las enfermedades del cerebro.

Sus resultados se publicaron en la revista Neuron y los investigadores también crearon un repositorio en línea de sus datos de MECP2, el Portal MECP2-NeuroAtlas, como recurso para otros investigadores.

"Creo que este artículo cambiará fundamentalmente la forma en que la gente piensa acerca de cómo MECP2 causa el síndrome de Rett. Tenemos una comprensión completamente nueva del mecanismo, y esto puede proporcionar nuevas vías para desarrollar tratamientos para esta enfermedad", dice Jaenisch, quien También es profesor de Biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts.

Comprensión avanzada de MECP2 en el cerebro

Los investigadores primero crearon un mapa detallado de dónde se une MECP2 en la secuencia genética de las neuronas humanas, ya sea dentro de los genes o en regiones reguladoras del ADN cercanas a ellos. Utilizaron un método llamado CUT&Tag, que puede detectar interacciones proteína-ADN con gran precisión.

Los investigadores han descubierto más de cuatro mil genes asociados con MECP2. Repitieron su mapeo en neuronas con mutaciones comunes de MECP2 asociadas con el síndrome de Rett para determinar dónde se agota MECP2 en el estado de la enfermedad.

Saber a qué genes se une MECP2 permitió a Liu y Flamier comenzar a establecer conexiones entre los objetivos de MECP2 y la salud del cerebro. Descubrieron que muchos de sus objetivos están involucrados en el desarrollo y función de los axones y sinapsis neuronales.

También compararon su lista de objetivos de MECP2 con la base de datos de genes relacionados con el autismo de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons (SFARI) y descubrieron que 381 genes en esa base de datos eran objetivos de MECP2.

Fuente: Neurona (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

Estos hallazgos pueden ayudar a aclarar los mecanismos subyacentes a los síntomas del autismo en el síndrome de Rett y proporcionar un buen punto de partida para investigar el posible papel de MECP2 en el autismo.

"Hemos creado el primer mapa integrado del epigenoma de MECP2 en la salud y la enfermedad, y este mapa puede guiar la investigación futura", afirma Liu. "Saber qué genes son el objetivo de MECP2 y qué genes se alteran directamente en la enfermedad proporciona una base sólida para comprender el síndrome de Rett y hacer preguntas sobre la regulación genética en las neuronas".

Los investigadores también examinaron si MECP2 aumenta o disminuye la expresión de sus genes diana. De acuerdo con la historia de que MECP2 ha sido identificado por algunos como un activador y por otros como un represor, Liu y Flamier encontraron ejemplos en los que MECP2 desempeña ambas funciones.

Sin embargo, aunque MECP2 se considera más a menudo un represor, Liu y Flamier descubrieron que es principalmente un activador, confirmando los hallazgos anteriores de Jaenisch y Liu. Un nuevo experimento demostró que MECP2 activa al menos el 80 % de sus objetivos y otro que activa hasta el 88 % de sus objetivos.

El mapa del gen diana creado por los investigadores proporcionó información adicional sobre el papel de MECP2 como activador. Descubrieron que, en el caso de los genes que activa MECP2, normalmente se une a una región del ADN situada aguas arriba del gen llamada sitio de inicio de la transcripción.

Aquí es donde la maquinaria celular inicia el proceso de lectura de un gen en ARN, después de lo cual el ARN se traduce en una proteína funcional, que es el producto de la expresión genética. La presencia de MECP2 en el sitio de inicio de la transcripción donde comienza la expresión genética es consistente con su papel como activador de genes.

Luego, los investigadores se propusieron determinar qué papel desempeña MECP2 en la activación de genes. Estudiaron a qué moléculas se une MECP2 en este sitio, además del ADN, y descubrieron que MECP2 interactúa directamente con un complejo proteico llamado ARN polimerasa II (ARN Pol II). RNA Pol II es una máquina celular clave que transcribe ADN en ARN. RNA Pol II no puede encontrar genes por sí solo, por lo que requiere muchos cofactores, o proteínas cooperantes, para ayudarle a realizar su trabajo.

Los investigadores plantean la hipótesis de que MECP2 actúa como uno de esos cofactores, ayudando a RNA Pol II a iniciar la transcripción en los genes donde se une MECP2. El análisis estructural de MECP2 ha identificado partes de la molécula que se unen a RNA Pol II, y otros experimentos han confirmado que la pérdida de MECP2 reduce la presencia de RNA Pol II en sitios de inicio de transcripción relevantes, así como los niveles de expresión de genes diana.

Esto sugiere que el síndrome de Rett puede ser causado por una disminución de la transcripción de genes a los que se dirige MECP2 debido a mutaciones en MECP2 que impiden que se una al ARN Pol II o al ADN. De acuerdo con esta idea, las mutaciones de MECP2 más comunes asociadas con enfermedades son truncamientos: mutaciones en las que falta parte de la proteína, lo que puede alterar la interacción entre MECP2 y RNA Pol II.

Los investigadores esperan que sus hallazgos no solo cambien nuestra comprensión de MECP2, sino que una comprensión más profunda y amplia de cómo MECP2 afecta el desarrollo y la función del cerebro pueda conducir a nuevos conocimientos que ayuden a las personas con síndrome de Rett y trastornos relacionados, incluidos autismo.

“Este proyecto es un excelente ejemplo de la naturaleza colaborativa del trabajo del laboratorio Jaenisch”, dice Flamier. "Rudolph y Yi tenían un problema específico con el síndrome de Rett y yo tenía experiencia con la tecnología CUT&Tag que podía resolver este problema. A través del debate, nos dimos cuenta de que podíamos combinar nuestros esfuerzos y ahora tenemos un gran depósito de información sobre MECP2. Y sus vínculos con la enfermedad."