Proteína clave identificada en la prevención de la pérdida ósea en la osteoporosis

La osteoporosis, una afección caracterizada por huesos porosos y quebradizos, representa una amenaza importante para la salud esquelética. Los huesos, al ser el principal soporte estructural del cuerpo humano, brindan un soporte vital. Cuando la masa ósea disminuye, no solo afecta este soporte, sino que también afecta la función general, lo que lleva a una menor calidad de vida.

A medida que aumenta la incidencia de la osteoporosis en la población que envejece, aumenta la presión sobre los recursos sanitarios para los cuidados a largo plazo. Por lo tanto, es necesario comprender los mecanismos que contribuyen al desarrollo de la osteoporosis y desarrollar tratamientos específicos eficaces para minimizar su impacto a largo plazo.

Los osteoblastos y los osteoclastos son dos tipos de células que desempeñan un papel clave en el mantenimiento y remodelación del tejido óseo. Mientras que los osteoblastos son células formadoras de hueso y son responsables de la síntesis y deposición de tejido óseo nuevo, los osteoclastos son células degradantes de hueso implicadas en la descomposición y eliminación del tejido óseo viejo o dañado.

Un aumento en la proporción de osteoclastos conduce a la pérdida ósea en afecciones como la osteoporosis, la artritis reumatoide (inflamación de las articulaciones) y las metástasis óseas (cáncer que se ha extendido a los huesos). Los osteoclastos surgen de la diferenciación de macrófagos o monocitos, que son tipos de células inmunes.

Por tanto, la inhibición de la diferenciación de osteoclastos puede servir como estrategia terapéutica para prevenir la pérdida ósea. Sin embargo, los mecanismos moleculares precisos que regulan el complejo proceso de remodelación ósea aún no están claros.

En un nuevo estudio, el profesor Tadayoshi Hayata, el Sr. Takuto Konno y la Sra. Hitomi Murachi de la Universidad de Ciencias de Tokio, junto con sus colegas, profundizaron en la regulación molecular de la diferenciación de los osteoclastos. La estimulación por el ligando activador del factor nuclear kappa B del receptor (RANKL) induce la diferenciación de macrófagos en osteoclastos.

Además, las vías de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) y del factor de crecimiento transformante (TGF)-β se han implicado en la regulación de la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL. En el estudio actual, los investigadores intentaron examinar el papel de Ctdnep1, una fosfatasa (una enzima que elimina grupos fosfato) que, según se informa, suprime las vías de señalización de BMP y TGF-β.

El estudio fue publicado en la revista Biochemical and Biophysical Research Communications.

El profesor Hayata afirma: "RANKL actúa como un 'acelerador' para la diferenciación de osteoclastos. Conducir un coche requiere no sólo un acelerador, sino también frenos. Aquí descubrimos que Ctdnep1 actúa como un 'freno' en la diferenciación de osteoclastos". p>

Los investigadores examinaron primero la expresión de Ctdnep1 en macrófagos de ratones tratados con RANKL y células de control sin tratamiento. Observaron que la expresión de Ctdnep1 no cambió en respuesta a la estimulación de RANKL. Sin embargo, se localizó en el citoplasma en forma granular en los macrófagos y se diferenció en osteoclastos, a diferencia de su localización perinuclear normal en otros tipos de células, lo que sugiere su función citoplasmática en la diferenciación de osteoclastos.

Además, la desactivación de Ctdnep1 (regulación negativa del gen) resultó en un aumento en el número de osteoclastos positivos para la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), donde TRAP es un marcador de osteoclastos diferenciados.

La desactivación de Ctdnep1 dio como resultado una mayor expresión de marcadores de diferenciación clave, incluido "Nfatc1", un factor de transcripción maestro inducido por RANKL para la diferenciación de osteoclastos. Estos resultados respaldan una "función inhibidora" de Ctdnep1, mediante la cual regula negativamente la diferenciación de osteoclastos. Además, la eliminación de Ctdnep1 también resultó en una mayor absorción de fosfato cálcico, lo que sugiere un papel inhibidor de Ctdnep1 en la resorción ósea.

Finalmente, aunque la desactivación de Ctdnep1 no alteró las vías de señalización de BMP y TGF-β, las células con deficiencia de Ctdnep1 mostraron niveles aumentados de proteínas fosforiladas (activadas) que son productos de la vía de señalización de RANKL. Estos resultados sugieren que el efecto supresor de Ctdnep1 sobre la diferenciación de osteoclastos puede no estar mediado a través de las vías de señalización de BMP y TGF-β, sino a través de la regulación negativa de la vía de señalización de RANKL y los niveles de proteína Nfatc1.

En general, estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el proceso de diferenciación de los osteoclastos e identifican posibles objetivos terapéuticos que pueden usarse para desarrollar tratamientos destinados a reducir la pérdida ósea debido a la hiperactividad de los osteoclastos. Además de las enfermedades caracterizadas por la pérdida ósea, Ctdnep1 también se ha identificado como un factor causante del meduloblastoma, un tumor cerebral infantil. Los autores son optimistas en cuanto a que su investigación pueda ampliarse a otras enfermedades humanas más allá del metabolismo óseo.

El profesor Hayata concluye: "Nuestros resultados sugieren que Ctdnep1 es necesario para prevenir la osteoclastogénesis excesiva. Estos resultados pueden ampliar aún más el conocimiento sobre cómo la red de fosforilación-desfosforilación controla la diferenciación de los osteoclastos y pueden proporcionar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de enfermedades óseas asociadas con una actividad osteoclástica excesiva".