Descubierta una nueva proteína para el tratamiento de la diabetes

En esencia, la diabetes es una enfermedad causada por el estrés. El estrés microscópico, que causa inflamación e impide que el páncreas produzca insulina, y el estrés sistémico, debido a la pérdida de la hormona que regula la glucemia. Científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han descubierto una molécula clave en la amplificación del estrés en las primeras etapas de la diabetes: la TXNIP (proteína que interactúa con la tiorredoxina). Esta molécula estimula la inflamación, lo que provoca la muerte de las células productoras de insulina en el páncreas.

Los resultados del estudio fueron publicados en la revista Cell Metabolism, en paralelo al trabajo de científicos de la Universidad de Washington en St. Louis.

El estudio podría considerarse una hoja de ruta para el desarrollo de nuevos fármacos que actúen bloqueando los efectos del TXNIP, previniendo o deteniendo así la inflamación que este promueve. Los científicos que trabajan en este campo creen que esta estrategia podría beneficiar a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, cuando la diabetes apenas comienza a desarrollarse o está a punto de desarrollarse (un período conocido como "luna de miel").

Numerosos estudios clínicos han demostrado que los cambios en la dieta y otros enfoques pueden retrasar la aparición de la diabetes en algunas personas e incluso prevenirla en otras. El objetivo principal de este estudio es encontrar una manera de prolongar la luna de miel indefinidamente, afirma el Dr. Feroz Papa, líder del estudio, profesor asociado de medicina en la UCSF e investigador del Centro de Diabetes de la UCSF y del Instituto de Biociencias Cuantitativas de California.

La diabetes se debe a un mal funcionamiento de las células beta del páncreas, células especializadas que producen la hormona insulina, la cual regula los niveles de azúcar en sangre. Una sola célula beta puede sintetizar un millón de moléculas de insulina por minuto. Esto significa que aproximadamente mil millones de células beta en un páncreas sano producen más moléculas de insulina al año que granos de arena hay en cualquier playa o desierto del mundo. Si las células beta mueren, el páncreas no puede producir suficiente insulina y el cuerpo no puede mantener niveles adecuados de azúcar en sangre. Esto es exactamente lo que ocurre en la diabetes.

Las investigaciones realizadas en los últimos años han llevado al Dr. Papa y sus colegas a concluir que el estrés del retículo endoplásmico (RE) es la base de la destrucción de las células beta y la diabetes.

El retículo endoplasmático está presente en todas las células, y sus estructuras recubiertas de membranas son fácilmente visibles al microscopio. En todas las células, el RE desempeña un papel vital, ayudando a procesar y plegar las proteínas que sintetizan. Sin embargo, para las células beta, esta estructura es de particular importancia debido a su función especializada: secretar insulina.

La acumulación de proteínas desplegadas en el retículo endoplasmático (RE) a niveles irreparablemente altos provoca la hiperactivación de las vías de señalización intracelular denominadas respuesta a las proteínas desplegadas (UPR), cuyo propósito es activar el programa apoptótico. Los científicos han descubierto que la proteína TXNIP es un nodo importante en esta "respuesta terminal a las proteínas desplegadas". La proteína TXNIP es inducida rápidamente por IRE1α, una quinasa bifuncional/endoribonucleasa del retículo endoplasmático (RNasa). La hiperactividad de IRE1α aumenta la estabilidad de los ARN mensajeros de TXNIP al reducir los niveles del microARN miR-17, que desestabiliza TXNIP. A su vez, los niveles elevados de proteína TXNIP activan el inflamasoma NLRP3, lo que provoca la escisión de la procaspasa-1 y la secreción de interleucina 1β (IL-1β). En ratones Akita, la deleción del gen txnip reduce la muerte de las células β pancreáticas durante el estrés del RE y suprime la diabetes inducida por el plegamiento incorrecto de la proinsulina. Finalmente, los inhibidores de la ARNasa de molécula pequeña IRE1α suprimen la síntesis de TXNIP, bloqueando la secreción de IL-1β. Por lo tanto, la vía IRE1α-TXNIP se utiliza en la respuesta terminal a las proteínas desplegadas para estimular la inflamación aséptica y la muerte celular programada, y podría ser una diana para el desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades degenerativas celulares.

Si piensas en la célula beta como si fuera una fábrica en miniatura, la sala de emergencias podría considerarse como un almacén de envío: un lugar donde el producto final se empaqueta cuidadosamente, se etiqueta y se envía a su destino.

El retículo endoplasmático de las células sanas es como un almacén bien organizado: las mercancías se procesan, empaquetan y envían con rapidez. Pero el RE, sometido a estrés, se asemeja a una ruina con mercancías sin empaquetar tiradas por ahí. Cuanto más se prolonga esta situación, más se deteriora todo, y el organismo resuelve el problema radicalmente: prácticamente incendia la fábrica y cierra el almacén.

En términos científicos, la célula inicia lo que se conoce como la «respuesta de proteína desplegada» en el RE. Este proceso activa la inflamación mediada por la proteína interleucina-1 (IL-1) y, en última instancia, desencadena un programa de apoptosis (muerte celular programada).

A nivel corporal, esta pérdida no es tan grave: con aproximadamente mil millones de células beta en el páncreas, la mayoría de las personas pueden permitirse el lujo de perder una pequeña cantidad. El problema es que muchas personas agotan demasiadas reservas.

"El páncreas no tiene tanta reserva; si estas células empiezan a morir, las restantes tienen que trabajar 'para dos'", explica el Dr. Papa. En algún momento, el equilibrio se altera y se desarrolla la diabetes.

Reconociendo la importancia de la inflamación en el desarrollo de la diabetes, varias compañías farmacéuticas ya están realizando ensayos clínicos de nuevos medicamentos que se dirigen a la proteína interleucina-1.

En su trabajo, el Dr. Papa y sus colegas destacan el papel de un actor clave hasta ahora subestimado en este proceso, la proteína TXNIP, como un nuevo objetivo farmacológico: TXNIP está involucrada en el inicio del estrés destructivo del RE, la respuesta a proteínas desplegadas, la inflamación y la muerte celular.

Los científicos descubrieron que, al inicio de este proceso, la proteína IRE1 induce TXNIP, lo que conduce directamente a la síntesis de IL-1 y a la inflamación. Eliminar TXNIP de la ecuación protege a las células de la muerte. De hecho, cuando se cruzan ratones deficientes en TXNIP con animales propensos a desarrollar diabetes, las crías quedan completamente protegidas de la enfermedad, ya que sus células beta productoras de insulina tienen la oportunidad de sobrevivir.

El Dr. Papa cree que inhibir TXNIP en las personas podría proteger sus células beta, posiblemente retrasando la aparición de la diabetes, una idea que ahora necesita desarrollarse más y eventualmente probarse en ensayos clínicos.

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