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Se descubre una nueva proteína, que se convertirá en el objetivo para el tratamiento de la diabetes
Último revisado: 23.04.2024
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En un nivel fundamental, la diabetes es una enfermedad causada por el estrés. Estrés microscópico que causa inflamación y bloquea la producción de páncreas de insulina y estrés sistémico debido a la pérdida de la hormona que regula el azúcar en la sangre. Científicos de la Universidad de California en San Francisco (Universidad de California, San Francisco, UCSF) molécula descubierto que desempeña un papel clave en el aumento de la tensión en las primeras etapas de la diabetes - proteína TXNIP (proteína tiorredoxina interactuar). Esta molécula estimula el desarrollo de un proceso inflamatorio que conduce a la muerte de las células pancreáticas que producen insulina.
Los resultados del estudio se publican en la revista Cell Metabolism en paralelo con el trabajo de científicos de la Universidad de Washington en St. Louis (Universidad de Washington en St. Louis).
Este estudio se puede llamar una hoja de ruta para el desarrollo de nuevos fármacos, cuyo mecanismo de acción será el bloqueo de los efectos de TXNIP y la prevención o suspensión, por lo tanto, del desarrollo del proceso inflamatorio potenciado por proteínas. Los científicos que trabajan en esta área creen que esta estrategia puede beneficiar a los pacientes en la etapa más temprana de la enfermedad, cuando la diabetes apenas comienza a desarrollarse o debería desarrollarse en el futuro cercano (este período se denomina "luna de miel").
Numerosos estudios clínicos han demostrado que los cambios en la dieta y otros enfoques pueden retrasar la aparición de la diabetes en algunas personas e incluso prevenir su desarrollo en otros. El objetivo principal de este estudio - para encontrar una manera de prolongar la "luna de miel" por un período indefinido, explica su director Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor asociado de medicina en la UCSF e investigador de la UCSF Centro de Diabetes (UCSF Diabetes Center) y el California Institute for Quantitative biociencias (Instituto de California para Biociencias Cuantitativas).
La base de la diabetes es la alteración de la función de las células especializadas del páncreas: células beta, insulina que produce hormonas y regula el azúcar en la sangre. Una célula beta puede sintetizar un millón de moléculas de insulina por minuto. Esto significa que alrededor de mil millones de células beta de un páncreas saludable crean más moléculas de insulina por año que los granos de arena en cualquier playa y en cualquier desierto del mundo. Si las células beta mueren, el páncreas no puede producir suficiente insulina y el cuerpo no puede mantener los niveles adecuados de azúcar en la sangre. Esto es exactamente lo que sucede con la diabetes.
Los estudios realizados en los últimos años han permitido al Dr. Pope y sus colegas concluir que el estrés del retículo endoplásmico (RE) es la base de la destrucción de las células beta y la diabetes.
El retículo endoplásmico está presente en cualquier célula, y sus estructuras cubiertas de membrana son claramente visibles bajo un microscopio. En todas las células, ER juega un papel importante, ayudando a procesar y coagular proteínas sintetizadas por ellos. Pero para las células beta esta estructura es de particular importancia debido a su función especializada: la secreción de insulina.
La acumulación en el retículo endoplasmático (ER) para irreparablemente altos niveles de proteínas desplegadas causa hiperactivación de vías de señalización intracelular, llamada respuesta a proteínas desplegadas (respuesta de proteína no plegada, UPR), cuyo propósito es permitir que el programa de la apoptosis. Los científicos han encontrado que un TXNIP proteína es un nodo importante en la "respuesta de terminal para proteínas desplegadas." TXNIP proteína inducida rápidamente IRE1α, bifuncional quinasa / endoribonuclease (RNasa) retículo endoplasmático. Proteína hiperactivo IRE1α aumenta la estabilidad del mRNA TXNIP reduciendo el nivel desestabilizar TXNIP microRNA miR-17. A su vez, el aumento de la TXNIP nivel de proteína activa inflamasomu NLRP3, causando la escisión de la procaspasa-1 y la secreción de 1β interleucina (IL-1β) ratones gen TXNIP eliminación Akita reduce la muerte de las células ß pancreáticas durante ER estrés y suprime la diabetes debido a la proinsulina puesta en fase incorrecta . Finalmente, los inhibidores de molécula pequeña de RNasa IRE1α inhiben TXNIP síntesis, el bloqueo de la secreción de IL-1β. Por lo tanto, la ruta de acceso de terminal IRE1α-TXNIP utilizado en respuesta a proteínas desplegadas para estimular la inflamación aséptica y la muerte celular programada y podría ser un objetivo para el desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades degenerativas de células.
Si acepta una celda beta para una fábrica en miniatura, ER puede denominarse almacén de envío, el lugar donde el producto final está bellamente empaquetado, provisto de etiquetas de dirección y enviado al destino.
El retículo endoplásmico de las células sanas es similar a un almacén bien organizado: los productos se procesan rápidamente, se empaquetan y se envían. Y ER en un estado de estrés se asemeja a ruinas con carga suelta sin embalar en todas partes. Cuanto más tiempo esto continúa, más cae todo en descomposición, y el cuerpo resuelve este problema radicalmente: quema la fábrica casi hasta el suelo y cierra el almacén.
En términos científicos, la célula inicia lo que se conoce como "reacción a proteínas desplegadas" en ER. Este proceso activa la inflamación mediada por la proteína interleucina-1 (IL-1) y, en última instancia, incluye una muerte celular programada por el programa de apoptosis.
En una escala de todo el cuerpo, una pérdida de este tipo no es tan terrible: con aproximadamente mil millones de células beta en el páncreas, la mayoría de las personas pueden permitirse el lujo de perder una pequeña cantidad de ellas. El problema es que una gran cantidad de personas quema demasiados "almacenes".
"El páncreas no tiene una reserva tan grande: si estas células comienzan a morir, las restantes tienen que funcionar" para dos ", explica el Dr. Papa. En un cierto punto de fractura, el equilibrio se rompe y la diabetes se desarrolla.
Reconociendo la importancia del proceso inflamatorio en el desarrollo de la diabetes, varias compañías farmacéuticas ya están llevando a cabo ensayos clínicos de nuevos medicamentos, cuyo objetivo es la proteína interleucina-1.
En su obra el Dr. Pope y sus colegas enfatizan el papel que hasta ahora subestimado jugador clave en este proceso - proteína TXNIP - como una nueva fármacos diana: TXNIP está implicado en la iniciación de la respuesta de estrés ER destructiva a proteínas desplegadas, la inflamación y la muerte celular.
Los investigadores encontraron que al comienzo de este proceso, la proteína IRE1 induce TXNIP, que conduce directamente a la síntesis de IL-1 e inflamación. Al eliminar TXNIP de la ecuación, se protegen las células de la muerte. De hecho, cuando se cruzan ratones sin TXNIP con animales propensos a desarrollar diabetes, las crías son completamente inmunes a esta enfermedad, ya que sus células beta productoras de insulina son capaces de sobrevivir.
Según el Dr. Papa, la inhibición de TXNIP en humanos puede proteger sus células beta, posiblemente retrasando la aparición de la diabetes, una idea que ahora necesita desarrollarse y, finalmente, probarse en ensayos clínicos.
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