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Se ha descubierto un objetivo que neutraliza las proteínas tóxicas en la enfermedad de Parkinson
Último revisado: 14.06.2024
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Investigadores de la UAB (Universidad Autónoma de Barcelona) han identificado un sitio en los primeros agregados de la proteína alfa-sinucleína que puede ser atacado para evitar que se convierta en fibrillas de amiloide tóxicas que se acumulan en el cerebro de las personas que padecen la enfermedad de Parkinson estilo>.
El descubrimiento fue publicado recientemente en el Journal of the American Chemical Society en un estudio que profundiza la comprensión de las propiedades estructurales de estos agregados iniciales, u oligómeros, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para inactivarlos.
El estudio fue realizado por los científicos Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Palhares del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
La agregación de alfa-sinucleína es un rasgo característico de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Este es un proceso dinámico en el que la proteína se autoensambla para formar oligómeros que eventualmente se convierten en fibrillas de amiloide tóxicas que se acumulan en el cerebro del paciente.
Los oligómeros de alfa-sinucleína desempeñan un papel clave en el desarrollo y la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, son objetivos terapéuticos y de diagnóstico prometedores, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, su carácter transitorio y muy dinámico limita el estudio de su estructura y dificulta el desarrollo de terapias dirigidas a bloquearlos.
En un estudio anterior, los científicos descubrieron que una pequeña molécula, el péptido bacteriano PSMα3, inhibe la agregación de alfa-sinucleína al unirse a oligómeros, bloquear la transición de las fibrillas e inhibir la neurotoxicidad. En este estudio, determinaron dónde, cómo y cuándo se produce esta unión en los oligómeros, identificando una región clave para el proceso de conversión estructural asociado con la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
"Hemos identificado una estructura de secuencia necesaria para convertir oligómeros en fibrillas, abriendo así un nuevo campo para el desarrollo de moléculas dirigidas a oligómeros. Utilizando esta área, podemos desarrollar nuevas moléculas que imiten las propiedades de PSMα3 con mucha mayor afinidad y potencia”, explica Ventura, director del Grupo de Investigación de Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales del IBB y coordinador del estudio.
Combinando análisis estructurales, biofísicos y bioquímicos, los investigadores descubrieron que PSMα3 actúa uniéndose a un extremo de la alfa-sinucleína (N-terminal), que regula el proceso de conversión de oligómeros en fibrillas. Cuando se une, el péptido cubre dos pequeñas regiones adyacentes de la proteína, P1 y P2, que han demostrado ser críticas para esta transición patológica.
"Esta región es un objetivo terapéutico ideal porque los péptidos la reconocen solo en oligómeros; esto nos permite apuntar a agregados sin afectar la forma monomérica funcional de la alfa-sinucleína, que es esencial para la función cerebral normal", dice Ventura.
p>El estudio también tiene implicaciones para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos moleculares de la forma hereditaria de la enfermedad de Parkinson. Esta forma, que suele afectar a personas más jóvenes, suele asociarse a mutaciones localizadas en la región P2 de la alfa-sinucleína, como la mutación G51D, que provoca una de las formas más agresivas de la enfermedad.
Los investigadores han demostrado que la mutación G51D en la región crítica identificada provoca fluctuaciones conformacionales que ralentizan la transformación de oligómeros en fibrillas. Esta desaceleración da como resultado la acumulación de oligómeros tóxicos y de larga duración, que son procesados de manera ineficaz por las chaperonas moleculares que intentan desagregarlos.
"Nuestro descubrimiento podría conducir al desarrollo de péptidos específicos que puedan atacar estas formas mutadas de alfa-sinucleína y, por tanto, a un enfoque personalizado de la terapia para quienes padecen una forma hereditaria de la enfermedad de Parkinson. Ya estamos trabajando en el desarrollo estas moléculas " dice Ventura.