Sin pastillas ni inmunosupresión: el primer trasplante de células β del mundo para la diabetes

En un caso singular, un hombre de 42 años con 37 años de antecedentes de diabetes tipo 1 grave recibió un trasplante de células β de islotes genéticamente modificadas de un donante sin administrarle ni una sola gota de inmunosupresores. Investigadores de Suecia y Noruega utilizaron CRISPR-Cas12b para eliminar marcadores clave de HLA I y II y, posteriormente, potenciaron la expresión de CD47 no propio para que las células se fusionaran con los tejidos del receptor y evitaran el rechazo adaptativo e innato. El estudio se publicó en el NEJM.

¿Cómo se organizó?

1. Aislamiento y edición

• Las células de los islotes del donante fueron “trituradas” en células β individuales.
• CRISPR–Cas12b “eliminó” los genes B2M y CIITA (la base de HLA-I y HLA-II).
• La transducción lentiviral insertó el gen CD47 en las células, bloqueando los ataques de los macrófagos y las células NK.
• El producto final UP421 contenía aproximadamente un 86 % de células HLA I negativas, un 100 % HLA II negativas y casi un 50 % de células CD47 mejoradas.

2. Trasplante

• Se inyectaron 79,6 millones de células β editadas por vía intramuscular en el músculo del antebrazo: 17 pequeñas inyecciones de "perlas" a lo largo de las fibras.
• El paciente no recibió esteroides, anti-CD3 ni ciclosporina.

3. Control de inmunidad

• Las células de los islotes convencionales (no editadas) y los knockouts dobles provocaron respuestas potentes de células T e innatas: actividad máxima en los días 7 a 21, un cambio claro de IgM→IgG y citotoxicidad en un cóctel de PBMC+suero.
• Las células hipoinmunes (HIP) sobrevivieron 12 semanas sin evidencia de rechazo, anticuerpos o citotoxicidad.

4. Restauración de la función pancreática

• A la semana 0, el péptido C estaba ausente, pero 4 a 12 semanas después del trasplante, el paciente desarrolló un aumento dependiente de la glucosa en el péptido C con la ingesta de alimentos.
• Al mismo tiempo, la EHD disminuyó en un 42% y la dosis diaria de insulina exógena se ajustó al alza para evitar “hiperpicos” y proteger el nuevo trasplante.
• La PET-MRI confirmó la supervivencia y vascularización de las “islas” en el músculo.

Seguridad y efectos secundarios

Durante 12 semanas, solo se registraron 4 eventos adversos (tromboflebitis leve y parestesia en las manos), ninguno de los cuales fue grave o relacionado con las células modificadas genéticamente.

Importancia del estudio

• La primera persona del mundo en recibir un trasplante de islotes alogénicos hipoinmunes sin inmunosupresión.
• Se ha demostrado que la sobreexpresión de CRISPR–Cas12b + CD47 protege contra células T, células NK, macrófagos y anticuerpos.
• Se ha confirmado la viabilidad clínica: secreción estable y fisiológica de insulina de las células trasplantadas.

“Esto demuestra que las células β 'invisibles' modificadas genéticamente pueden salvar a los pacientes de tener que tomar pastillas e inmunosupresores de por vida”, comenta el Dr. Johan Schön.

Próximos pasos

Al aumentar la dosis de células a un nivel que proporcione una independencia completa de la insulina y prolongar la observación, una serie de estos trasplantes podría ofrecer una posibilidad real de “cura” para millones de personas con diabetes tipo 1 en el futuro.