Terapias evolutivas: una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer mediante modelos matemáticos

El cáncer presenta desafíos significativos debido al desarrollo de resistencia y la posibilidad de recaída. La resistencia puede surgir de cambios genéticos permanentes en las células cancerosas o de cambios no genéticos en el comportamiento de estas, causados por el tratamiento. El tratamiento estándar contra el cáncer generalmente implica el uso de la dosis máxima tolerada de un fármaco para destruir eficazmente las células sensibles. Sin embargo, este enfoque suele fallar a largo plazo, ya que las células cancerosas resistentes a los fármacos pueden crecer más rápido cuando se destruyen todas las células sensibles.

Un enfoque evolutivo del tratamiento, denominado terapia adaptativa, personaliza las dosis o las interrupciones del tratamiento según la respuesta individual del paciente. El objetivo de la terapia adaptativa es mantener un número suficiente de células sensibles para controlar el crecimiento de células resistentes. Estudios y ensayos clínicos recientes han demostrado que la terapia adaptativa puede retrasar el desarrollo de resistencia con mayor eficacia que el tratamiento estándar.

Determinar la dosis y las interrupciones del tratamiento para cada paciente es un desafío, ya que el cáncer es un sistema complejo y evolutivo, y cada paciente es único. Los modelos matemáticos pueden ayudar a desarrollar estas estrategias de tratamiento individualizadas. De hecho, se han desarrollado varios modelos matemáticos para estudiar el impacto de diferentes estrategias de tratamiento en los resultados de los pacientes. Sin embargo, los modelos matemáticos existentes a menudo ignoran el impacto de la resistencia adquirida y la plasticidad de las células cancerosas. La «resistencia adquirida» abarca diversos tipos de resistencia que surgen, a menudo debido a cambios genéticos. La «plasticidad celular» se refiere a la capacidad de las células cancerosas para modificar sus fenotipos en respuesta a cambios en su microambiente, como fluctuaciones en la dosis del tratamiento o su interrupción.

Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Kim Eunjung, del Centro de Investigación Informática de Productos Naturales del Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología Avanzada (KIST), dirigido por Oh Sang-rok, desarrolló una base teórica para estrategias de tratamiento del cáncer que consideran la evolución tumoral. Desarrollaron un modelo matemático para predecir la evolución tumoral considerando la adquisición de resistencia por parte de las células cancerosas y su capacidad para modificar su comportamiento fenotípico (plasticidad) durante el tratamiento. El análisis de su modelo reveló las condiciones para la existencia de una ventana de dosificación efectiva, un rango de dosis que puede mantener el volumen tumoral en un punto de equilibrio donde permanece inalterado y estable.

En algunos tumores con plasticidad, las interrupciones del tratamiento ayudan a las células cancerosas a recuperar su sensibilidad, uniéndose a otras células sensibles para suprimir el crecimiento de células resistentes. El equipo de investigación propuso una terapia de dosificación evolutiva, que consiste en el tratamiento en ciclos que consisten en interrupciones del tratamiento, dosis mínimas efectivas y dosis máximas toleradas. Las interrupciones del tratamiento permiten que las células cancerosas plásticas recuperen su sensibilidad, tras lo cual se aplica la dosis mínima efectiva para controlar el volumen tumoral. Luego se administra la dosis máxima tolerada para reducir aún más el tamaño del tumor. Este ciclo de dosificación controla eficazmente el volumen tumoral a un nivel manejable. Las simulaciones numéricas de las estrategias propuestas aplicadas a un paciente con melanoma ilustran aún más estos hallazgos. Los resultados muestran que la dosificación evolutiva puede redirigir la dinámica tumoral, manteniendo el tamaño del tumor por debajo de un nivel aceptable.

El modelo matemático desarrollado permite predecir el rango de dosis efectiva de los candidatos a tratamiento oncológico antes de los ensayos clínicos. Ayuda a determinar los efectos anticancerígenos de los nuevos tratamientos e identificar el rango de dosis efectiva para cada fármaco. Además, el modelo facilita el desarrollo de estrategias personalizadas de tratamiento oncológico, considerando la dinámica evolutiva del tumor en cada paciente durante el tratamiento.

Cita: "En el presente estudio, destacamos el papel de la plasticidad fenotípica de las células cancerosas para mejorar la gestión de la carga tumoral mediante dosis cíclicas de tratamiento evolutivo", afirmó el Dr. Kim Yunjung, del Centro de Investigación en Informática de Productos Naturales del Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología.

También mencionó planes para utilizar el modelo matemático para diseñar estudios en animales y ensayos clínicos de posibles fármacos contra el cáncer derivados de productos naturales, con el objetivo de establecer regímenes de dosificación que controlen eficazmente la carga tumoral.

Los resultados del estudio fueron publicados en la revista ScienceDirect.