Nuevos artículos
Un estudio confirma el papel del gen DJ-1 en la enfermedad de Parkinson
Last reviewed: 03.08.2025
Todo el contenido de iLive se revisa médicamente o se verifica para asegurar la mayor precisión posible.
Tenemos pautas de abastecimiento estrictas y solo estamos vinculados a sitios de medios acreditados, instituciones de investigación académica y, siempre que sea posible, estudios con revisión médica. Tenga en cuenta que los números entre paréntesis ([1], [2], etc.) son enlaces a estos estudios en los que se puede hacer clic.
Si considera que alguno de nuestros contenidos es incorrecto, está desactualizado o es cuestionable, selecciónelo y presione Ctrl + Intro.
Un gen mutante llamado DJ-1 causa una forma recesiva de la enfermedad de Parkinson, pero su mecanismo molecular aún se comprende mal. Para comprender cómo DJ-1 hidroliza el anhídrido 3-fosfoglicérico cíclico, un metabolito celular altamente reactivo y tóxico, investigadores japoneses realizaron simulaciones moleculares y análisis bioquímicos, incluyendo análisis de mutaciones, lo que confirmó el papel de DJ-1 en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hereditaria.
Al revelar los aminoácidos implicados en su actividad catalítica, este trabajo sienta las bases para futuros estudios funcionales de DJ-1. El estudio se publica en la revista Journal of Cell Biology.
El gen DJ-1/PARK7, asociado con una forma familiar recesiva de la enfermedad de Parkinson, codifica la proteína DJ-1, que posee potencial antioxidante y protege a las células del daño mitocondrial. Se le han atribuido diversas funciones bioquímicas, desde chaperona con regulación redox y regulador transcripcional hasta glioxilasa, cisteína proteasa e hidrolasa del anhídrido 3-fosfoglicérico cíclico (cPGA), pero su función exacta aún no está clara.
Sin embargo, varios datos sobre DJ-1 indican que su función principal podría ser la hidrólisis de cPGA. Esta función enzimática concuerda con la estructura molecular de DJ-1, y la actividad éster descrita previamente podría reflejar su papel en la hidrólisis de cPGA. La inestabilidad de cPGA dificulta el uso experimental de este sustrato, lo que ha limitado nuestra comprensión de la función de DJ-1 en la conversión de este subproducto reactivo de la glucólisis en 3-fosfoglicerato (3PG) desintoxicado.
Para resolver este misterio, un equipo de investigadores dirigido por el profesor Noriyuki Matsuda y el profesor asociado Yoshitaka Moriwaki del Instituto de Estudios Integrados, Science Tokyo, combinó simulaciones moleculares con análisis bioquímicos y reveló el mecanismo catalítico de la hidrólisis de cPGA por la proteína DJ-1.
“El análisis mutacional destinado a identificar residuos de aminoácidos críticos para la actividad de la hidrolasa cPGA se ha limitado hasta ahora al residuo C106, y no se ha propuesto ningún modelo estructural del complejo cPGA–DJ-1 ni del mecanismo de hidrólisis”, explica Matsuda, describiendo la motivación de su estudio.
Para demostrar el mecanismo molecular de la hidrólisis del cPGA, el equipo estudió la estructura del complejo DJ-1 con cPGA. Las simulaciones de dinámica molecular de este complejo revelaron los aminoácidos clave que forman el sitio de unión de DJ-1 y son responsables del reconocimiento y la unión del cPGA.
Posteriormente, mutaron estos residuos de aminoácidos para dilucidar los detalles del mecanismo de hidrólisis del cPGA. Estos experimentos revelaron que los residuos E15 y E18 eran importantes para la formación del bolsillo catalítico y el establecimiento de enlaces de hidrógeno con la molécula de cPGA. Los residuos G74, G75 y C106 participaron en la estabilización y la formación del intermedio tetraédrico en la vía de reacción, mientras que A107 y P158 determinaron la formación de enlaces de hidrógeno con los grupos funcionales del cPGA y la formación del sitio de unión del cPGA, respectivamente.
Cabe destacar que los investigadores demostraron que la deleción de P158 y una mutación sin sentido en A107 (también presente en la enfermedad de Parkinson familiar) eliminaron por completo la actividad de la DJ-1 hidrolasa hacia cPGA in vitro, lo que confirma las consecuencias fisiopatológicas de las mutaciones de DJ-1. Con base en estos resultados, el equipo propuso un nuevo modelo molecular de seis pasos para la reacción de la DJ-1 hidrolasa.
Para evaluar la importancia fisiológica de DJ-1, los investigadores compararon la actividad de la hidrolasa de cPGA en células silvestres y células deficientes en DJ-1. En las células deficientes en DJ-1, la actividad de la hidrolasa de cPGA se redujo significativamente, lo que provocó la acumulación de metabolitos modificados por cPGA. Esto indica que la cPGA es la principal diana fisiológica de los sustratos conocidos de DJ-1, y las mutaciones observadas provocan la pérdida completa de la función de hidrólisis de la cPGA.
Resumiendo sus hallazgos, Moriwaki y Matsuda concluyen:
Creemos que el mecanismo molecular que presentamos proporcionará una base sólida para futuros estudios funcionales de DJ-1 y profundizará nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Parkinson hereditaria.