Mecanismos subyacentes a la formación de cicatrices queloides e hipertróficas

La deficiencia de cualquier componente necesario para la inflamación fisiológica protectora puede prolongar este proceso y llevarlo a un nivel inadecuado. En caso de infección secundaria que se suma a la lesión en un contexto de inmunidad reducida, endocrinopatías y otros factores predisponentes, se produce la cronicidad del proceso inflamatorio, lo que conduce a la desregeneración del tejido conectivo de la dermis y a una acumulación desequilibrada de componentes macromoleculares del tejido conectivo, con la formación de cicatrices queloides e hipertróficas, que a menudo se combinan en un grupo de cicatrices patológicas. Las lesiones profundas de gran superficie, especialmente tras quemaduras térmicas y químicas, con destrucción parcial de los apéndices cutáneos, se encuentran entre las más peligrosas en cuanto a la aparición de cicatrices patológicas. El proceso de reparación en este tipo de lesión se complica debido a la ausencia de incluso fragmentos de la membrana basal con queratinocitos basales. Estas lesiones se presentan en quemaduras de grado IIIa y IIIb: en dermoabrasión quirúrgica profunda, por ejemplo, tras la eliminación de tatuajes; en lesiones sufridas durante acciones militares, en el hogar o en el trabajo. En estos casos, la epitelización es lenta, debido principalmente a la conservación de células epiteliales provenientes de los restos de folículos pilosos o glándulas sebáceas y sudoríparas. Además, estas lesiones provocan una disminución de la reactividad general del organismo y de la inmunidad local, y suelen ir acompañadas de una infección secundaria. La reacción inflamatoria normal se transforma en una inflamación prolongada, con profundización del defecto cutáneo y acumulación de productos de descomposición y radicales libres en la herida. Procesos similares ocurren en la piel con lesiones más profundas que la capa media de la dermis, en las que prácticamente no se conservan ni siquiera los folículos pilosos. Si la lesión es extensa y se acompaña de un proceso inflamatorio prolongado debido a la infección secundaria y a la presencia de una gran cantidad de tejido destruido, siempre cicatriza por segunda intención. Además, estas lesiones a menudo no cicatrizan por sí solas. Se requiere autodermoplastia. La cicatrización de heridas de gran superficie es lenta, acompañada de la formación de granulaciones y una reacción inflamatoria prolongada que va más allá de la inflamación adecuada. La hipoxia y la microcirculación deteriorada como resultado de un proceso inflamatorio prolongado provocan la acumulación de detritos cutáneos y mediadores de la inflamación en la herida. Los productos de degradación tisular (autoantígenos) actúan como estimuladores biológicos de la fibrogénesis y provocan un desequilibrio en este sistema, con la formación de un gran número de células fibroblásticas, que se caracterizan por un metabolismo elevado. Además, los pericitos de los capilares destruidos se transforman en fibroblastos. La acumulación de fibroblastos funcionalmente activos en el lugar del proceso patológico determina la naturaleza de los cambios posteriores en el tejido cicatricial. Debido a la microcirculación deteriorada,Los macrófagos frescos dejan de entrar en el foco de inflamación y sintetizan activamente colagenasa, creando así las condiciones para la acumulación de colágeno. Todo esto conduce a un crecimiento desequilibrado y a una formación excesiva de componentes macromoleculares del tejido conectivo, en particular colágeno fibrilar, fibronectina, ácido hialurónico y glicosaminoglicanos sulfatados, así como a un mayor contenido de agua ligada. Además de un cambio en la morfología de la fibra de colágeno, se manifiesta la reticulación transversal trifuncional de piridinolina, característica del colágeno tipo II del tejido cartilaginoso y del colágeno tipo I del tejido óseo y tendinoso. El estrés oxidativo que acompaña a la inflamación crónica se convierte en un factor desencadenante local adicional que estimula la actividad sintética y proliferativa de los fibroblastos con un aumento del metabolismo, lo que provoca la disregeneración del tejido conectivo de la dermis con la formación de queloides.

Por lo tanto, todos los factores mencionados provocan y favorecen una respuesta inflamatoria inadecuada en la herida; la proliferación patológica del tejido conectivo, con predominio de elementos celulares funcionales, células jóvenes indiferenciadas de la serie de fibroblastos con alto metabolismo, así como fibroblastos patológicos gigantes funcionalmente activos, presenta una alta síntesis de colágeno atípico y factor de crecimiento transformante beta. En las cicatrices hipertróficas y queloides, la formación de colágeno prevalece sobre su degradación debido a la deficiencia de colagenasa, lo que resulta en una fibrosis grave. La deficiencia de ácido ascórbico, oligoelementos (zinc, cobre, hierro, cobalto, potasio, magnesio) y oxígeno complementa el contexto local desfavorable y favorece un proceso inflamatorio a largo plazo que dificulta la cicatrización de la herida.

Además de los factores patogénicos mencionados que explican el mecanismo de formación de las cicatrices patológicas, existen otros aún poco estudiados, como, por ejemplo, los procesos autoinmunes. En los últimos años, mediante inmunoensayos enzimáticos en fase sólida de alta sensibilidad, se han descubierto autoanticuerpos naturales contra mediadores de la inflamación y diversos tipos de colágeno, lo que podría indicar la participación de procesos autoinmunes en el rápido crecimiento del tejido cicatricial y la formación de cicatrices patológicas.

Resumiendo las causas locales conocidas de la aparición de cicatrices no fisiológicas, debemos detenernos también en las generales.

Causas comunes que conducen a la formación de queloides.

Disfunción del sistema endocrino. El estado funcional de la corteza suprarrenal es de vital importancia. Las cicatrices queloides suelen aparecer debido al estrés. Se sabe que los corticosteroides son hormonas del estrés; inhiben la actividad mitótica y sintética de las células, en particular de los fibroblastos, pero aceleran su diferenciación, inhibiendo así la formación de tejido cicatricial y prolongando la reacción inflamatoria en la herida. La disminución de la corteza suprarrenal por estrés prolongado provoca una deficiencia de corticosteroides y de la hormona adrenocorticotrópica de la hipófisis, un aumento de la fibrogénesis y un aumento del volumen de la cicatriz.

Las hormonas tiroideas, los mineralocorticoides, los andrógenos, la hormona somatotrópica y los esteroides anabólicos estimulan el tejido conectivo, aumentan la actividad mitótica y proliferativa de sus células y favorecen la formación de colágeno y tejido de granulación. El exceso de testosterona libre en sangre, bajo la influencia de la alfa-reductasa, se convierte en dihidrotestosterona, que se une a los receptores de las células epiteliales de las glándulas sebáceas y los fibroblastos dérmicos, lo que desencadena su actividad proliferativa, mitótica y sintética. Un aumento en la concentración de estas hormonas puede ser un factor predisponente para el crecimiento de queloides.

La deficiencia de estrógenos contribuye a la inflamación crónica debido al debilitamiento de los procesos reparadores y la formación de colágeno.

Reducción de la reactividad general

La disminución de la inmunidad general y local debido a enfermedades crónicas y estrés provoca un deterioro de la función fagocítica de leucocitos y macrófagos, así como una disminución de la producción de inmunoglobulinas. Esto provoca la acumulación de productos de descomposición, radicales libres y agentes infecciosos en la zona lesionada, así como un deterioro de la microcirculación e hipoxia, factores clave en el desarrollo de un proceso inflamatorio prolongado.

Alteración de las funciones reguladoras del sistema nervioso central.

Como resultado, todas las causas comunes que contribuyen a la inflamación prolongada conducen al desarrollo de procesos desfavorables en la herida y dan impulso a un aumento en el número de células fibroblásticas, la aparición de diferentes poblaciones de fibroblastos con mayor metabolismo, actividad sintética y proliferativa y, en consecuencia, a una fibrogénesis aumentada y prolongada.

Bioquímica de las cicatrices queloides e hipertróficas

La masa principal de una cicatriz queloide consiste en fibras de colágeno, que se construyen a partir de proteínas fibrilares: moléculas de tropocolágeno. Se sabe que la síntesis de colágeno en queloides es aproximadamente 20 veces mayor que en la piel normal y 8 veces mayor que en las cicatrices hipertróficas. En las cicatrices queloides jóvenes, el contenido de colágeno tipo III está reducido; en las cicatrices más antiguas, este indicador es el mismo que en las cicatrices hipertróficas. El contenido promedio de enlaces cruzados de piridina en el colágeno queloide es 2 veces mayor que en el colágeno de la cicatriz hipertrófica. En las cicatrices hipertróficas jóvenes, el aumento del contenido de cadenas beta de colágeno dentro de los 7 años posteriores a la lesión se acerca a los valores de la piel normal; en las cicatrices queloides, dicha disminución no se observa.

Las cicatrices queloides contienen cuatro veces más calcio que la piel normal, una gran cantidad de ácido hialurónico y sulfatos de condroitina, lo que se considera un signo de un estado inmaduro del tejido conectivo. Investigaciones recientes han demostrado que las cicatrices queloides y la sangre de pacientes con ellas contienen una cantidad significativa del factor de crecimiento transformante (TGF-beta), compuesto por varias moléculas (TGF-beta 1, TGF-beta 2 y TGF-beta 3), que activan la proliferación y diferenciación celular, y estimulan la producción de matriz extracelular.

Dado que el tejido cicatricial está compuesto principalmente de fibras de colágeno y la degradación del colágeno es provocada por enzimas altamente especializadas llamadas colagenasas tisulares, la apariencia de una cicatriz depende en gran medida de la actividad de la colagenasa y de la relación colágeno-colagenasa.

La colagenasa producida por fibroblastos y macrófagos descompone el colágeno, pero los péptidos resultantes estimulan la síntesis de nuevo colágeno en los fibroblastos. Como resultado, la proporción colágeno-colagenasa cambia a favor del colágeno. En este caso, si, debido a trastornos de la microcirculación, los macrófagos nuevos dejan de entrar en el foco de inflamación y los viejos pierden la capacidad de secretar colagenasa, surge un prerrequisito fundamental para la acumulación de colágeno. La formación de tejido fibroso en estos casos sigue un camino diferente al de las cicatrices normales. La actividad de los fibroblastos patológicos, funcionalmente activos, provoca una acumulación excesiva de componentes macromoleculares del tejido conectivo, en particular colágeno, fibronectina, ácido hialurónico y glicosaminoglicanos sulfatados. Las peculiaridades de la microcirculación en el tejido cicatricial resultante contribuyen a la acumulación de una gran cantidad de agua asociada a estas moléculas, lo que, en combinación, da lugar al cuadro clínico de una cicatriz queloide o hipertrófica.

Las cicatrices hipertróficas suelen clasificarse en un grupo común junto con las queloides, debido a que ambos tipos se caracterizan por una formación excesiva de tejido fibroso y surgen como resultado de trastornos de la microcirculación, hipoxia, infección secundaria y disminución de la reactividad inmunológica local. Esto, en última instancia, conduce a una reacción inflamatoria prolongada y a la transición de una inflamación fisiológica adecuada a una inadecuada. Algunos pacientes presentan endocrinopatías. El cuadro clínico y morfológico de estos dos tipos de cicatrices tiene mucho en común, pero también presentan diferencias significativas. La bioquímica de las cicatrices hipertróficas y queloides también difiere, en particular, en el metabolismo del colágeno, lo que permite afirmar que las cicatrices hipertróficas ocupan un lugar intermedio en la clasificación de cicatrices, entre las queloides y las fisiológicas.