Causas genéticas del aborto espontáneo

En relación con el uso de métodos de investigación genética, han surgido oportunidades significativas para ampliar las ideas sobre la génesis de los abortos espontáneos. Las pérdidas de gametos comienzan en el momento de la ovulación. Según Weathersbee PS (1980), entre el 10% y el 15% de los óvulos fecundados no pueden implantarse. Según Wilcox et al. (1988), las pérdidas preclínicas de embarazos representan el 22%. Estos datos sugieren que la pérdida preclínica es una especie de instrumento de la selección natural, al igual que las pérdidas esporádicas de embarazos tempranos. Numerosos estudios han establecido una alta frecuencia de anomalías cromosómicas en el feto en abortos espontáneos. Se cree que las anomalías cromosómicas son la principal causa de esta patología.

Según Boue J. et al. (1975), se detectaron anomalías cromosómicas en el 50-65% de los abortos durante las pruebas citogenéticas. Según French F. y Bierman J. (1972), de 1000 embarazos registrados a partir de las 5 semanas, 227 terminan en aborto espontáneo en la semana 28, y cuanto más corto es el período de gestación, más frecuentes son las pérdidas. Se detectaron anomalías cromosómicas en el 30,5% de los abortos, con un 49,8% que presentaba trisomía, con mayor frecuencia trisomía del cromosoma 16, un 23,7% que presentaba monosomía X y un 17,4% que presentaba poliploidía. Se cree que la trisomía de otros cromosomas también es común, pero son letales en etapas muy tempranas del desarrollo, con más frecuencia que las clínicas, y no se incluyen en los estudios. El fenotipo de los abortos es muy variable: desde la anembrionía o “saco fetal vacío” hasta la muerte fetal intrauterina.

Las pérdidas reproductivas totales en los seres humanos ascienden aproximadamente al 50% del número de concepciones, y las mutaciones cromosómicas y genéticas desempeñan un papel dominante en la génesis de las pérdidas.

Con un alto nivel inicial de formación de embriones con anomalías cromosómicas, se produce la selección natural, cuyo objetivo es eliminar a los portadores de mutaciones cromosómicas. En los seres humanos, más del 95 % de las mutaciones se eliminan intrauterinamente, y solo una pequeña proporción de embriones y fetos con aberraciones cromosómicas sobrevive al período perinatal.

Varios estudios prospectivos en grandes poblaciones han detectado anomalías cromosómicas en 1 de cada 200 recién nacidos. Con un examen más detallado, esta cifra es aún mayor, y solo uno de cada tres presenta estas anomalías durante el examen clínico.

La patología cromosómica humana depende no solo de la intensidad del proceso de mutación, sino también de la eficacia de la selección. Con la edad, la selección se debilita, por lo que en padres de mayor edad, las anomalías del desarrollo son más frecuentes.

En la mayoría de los casos, la patología cromosómica aparece como resultado de una mutación de novo en las células germinales de padres con un conjunto cromosómico normal, como resultado de un trastorno meiótico o en las células de la línea germinal como resultado de un trastorno mitótico.

El efecto letal de una mutación que ocurre después de la implantación da como resultado el cese del desarrollo del embrión, lo que resulta en un aborto espontáneo.

Aproximadamente el 30% de los cigotos mueren debido al efecto letal de la mutación. Los trastornos meióticos pueden deberse a numerosos factores que afectan el cariotipo fetal: infecciones, radiación, riesgos químicos, medicamentos, desequilibrio hormonal, envejecimiento de los gametos, defectos en los genes que controlan la meiosis y la mitosis, etc.

En las causas cromosómicas de aborto habitual, con mayor frecuencia que entre las interrupciones espontáneas esporádicas, se determinan formas de reordenamientos cromosómicos que no surgen de novo, sino que se heredan de los padres, es decir, pueden estar determinadas por trastornos genéticos.

En las mujeres con abortos habituales, las anomalías estructurales significativas del cariotipo ocurren 10 veces más a menudo que en la población y representan el 2,4%.

Las anomalías cromosómicas más comunes son la trisomía, la monosomía, la triploidía y la tetraploidía. La triploidía y la tetraploidía (poliploidía) suelen estar causadas por la fecundación de dos o más espermatozoides o por un trastorno en la eyección de los corpúsculos polares durante la meiosis. El embrión posee un conjunto haploide adicional de cromosomas (69 XXY, 69 XYY, etc.). La poliploidía es una patología macroscópica que, con mayor frecuencia, resulta en la interrupción del embarazo.

La trisomía o monosomía es consecuencia de la no disyunción de cromosomas durante la gametogénesis. Con la monosomía 45 X0, el 98 % de los embarazos terminan en aborto espontáneo y solo el 2 % termina en parto con el desarrollo del síndrome de Turner. Esta anomalía es casi siempre mortal para el embrión humano, y su supervivencia se asocia con mosaicismo.

La causa citogenética más común de abortos repetidos es la translocación recíproca de segmentos cromosómicos. Los portadores de cromosomas aberrantes (heterocigotos para translocación, inversión y mosaico) son fenotípicamente normales, pero presentan una disminución de la capacidad reproductiva. El tipo más común de aberración cromosómica es la translocación: cambios estructurales en los cromosomas, durante los cuales un segmento cromosómico se incluye en otra parte del mismo cromosoma o se transfiere a otro cromosoma, o se produce un intercambio de segmentos entre cromosomas homólogos o no homólogos (translocación equilibrada). La frecuencia de translocación en cónyuges con aborto espontáneo es del 2 al 10 %, es decir, significativamente mayor que en la población general (0,2 %).

Las translocaciones equilibradas pueden transmitirse de generación en generación por portadores fenotípicamente normales, contribuyendo a la aparición de abortos espontáneos, infertilidad o el nacimiento de niños con anomalías del desarrollo.

Con dos abortos espontáneos en la anamnesis, el 7% de las parejas casadas presentan cambios cromosómicos estructurales. El más común es la translocación recíproca, cuando un segmento de un cromosoma intercambia su lugar con un segmento de un cromosoma no homólogo. Como resultado de la meiosis, puede haber un número desequilibrado de cromosomas en el gameto (duplicación o deficiencia), como resultado de este desequilibrio se produce un aborto espontáneo o el nacimiento de un feto con anomalías del desarrollo. El riesgo de aborto depende de la especificidad del cromosoma, el tamaño del sitio de translocación, el sexo de los padres con la translocación, etc. Según Gardner R. et al. (1996), si tal desequilibrio está presente en uno de los progenitores, la probabilidad de tener un aborto espontáneo en un embarazo posterior es del 25-50%.

La principal causa del aborto habitual es la translocación recíproca, y su reconocimiento requiere el análisis de segmentos cromosómicos. Durante el examen de 819 miembros de familias con abortos habituales, se identificaron 83 anomalías cromosómicas, de las cuales las más comunes fueron translocaciones robertsonianas (23), translocaciones recíprocas (27), inversiones pericéntricas (3) y cromosomas sexuales en mosaico (10).

Además de las translocaciones, en las parejas casadas se observa otro tipo de anomalías cromosómicas: las inversiones. La inversión es una reorganización estructural intracromosómica, acompañada de una inversión de 180° de un cromosoma o segmento de cromótido. La inversión más común es la del noveno cromosoma. No existe una opinión generalmente aceptada sobre la importancia de las inversiones en la interrupción del embarazo. Algunos investigadores la consideran una variante normal.

Se ha observado que las parejas casadas con trastornos del sistema reproductivo presentan trastornos como el "mosaicismo" o cambios "menores" en la morfología cromosómica, o incluso "variantes cromosómicas". Actualmente, se les une el concepto de "polimorfismo". Karetnikova NA (1980) demostró que en cónyuges con abortos espontáneos habituales, la frecuencia de variantes cromosómicas es, en promedio, del 21,7%, es decir, significativamente mayor que en la población general. No es necesario que las anomalías del cariotipo incluyan siempre anomalías macroscópicas. La presencia de variantes C de la heterocromatina, brazos cortos de cromosomas acrocéntricos, constricciones secundarias en los cromosomas 1, 9 y 16, regiones satélite de S y hebras satélite h de cromosomas acrocéntricos, y el tamaño del cromosoma Y en los padres contribuye a un mayor riesgo de reordenamientos cromosómicos, lo que aumenta la frecuencia de trastornos reproductivos y anomalías del desarrollo.

No existe consenso sobre la importancia del polimorfismo cromosómico en las pérdidas reproductivas, pero un análisis más detallado de individuos con variantes cromosómicas mostró que la frecuencia de abortos espontáneos, muerte fetal intrauterina y nacimientos de niños con anomalías del desarrollo es mucho mayor que en la población general. Como han demostrado nuestros estudios, hay especialmente muchos cónyuges con variantes del cariotipo en los abortos espontáneos de gestación temprana.

Cuando se transmiten de portadores fenotípicamente normales y genéticamente equilibrados, las variantes cromosómicas son relativamente infrecuentes, pero inevitablemente conducen a la formación de reordenamientos cromosómicos en la gametogénesis, lo que resulta en un desequilibrio genético en el embrión y un mayor riesgo de descendencia anormal. Las variantes cromosómicas menores deben considerarse una carga cromosómica que podría ser responsable de un aborto espontáneo.

Al parecer, con la descodificación del genoma humano será posible identificar la importancia de estas formas menores de trastornos del cariotipo para los humanos.

Si los cónyuges tienen antecedentes de más de 2 abortos espontáneos, es necesario un asesoramiento genético médico, que incluye un estudio genealógico con atención a los antecedentes familiares de ambos cónyuges, incluyendo en este análisis no sólo los abortos, sino también todos los casos de mortinatos, retraso del crecimiento intrauterino, anomalías congénitas, retraso mental, infertilidad.

En segundo lugar, son necesarias las pruebas citogenéticas a los cónyuges y el asesoramiento, que incluye:

1. Explicación de lo encontrado en los cónyuges (genealogía + citogenética);
2. Evaluar el grado de riesgo de abortos posteriores o de nacimiento de un niño con anomalías del desarrollo;
3. Explicación de la necesidad de diagnóstico prenatal en embarazos posteriores; la posibilidad de donar un óvulo o un espermatozoide si se detecta una patología grave en los cónyuges; las posibilidades de no tener un hijo en esta familia, etc.

En tercer lugar, si es posible, realizar pruebas citogenéticas de los abortos, de todos los casos de mortinatos y de mortalidad neonatal.

Probablemente, hasta que se descifre por completo el genoma humano, sea difícil imaginar qué efectos produce el acortamiento o el alargamiento de los brazos cromosómicos en el genoma. Sin embargo, en el proceso de meiosis, cuando los cromosomas divergen, y posteriormente en la formación del genoma de una nueva persona, estos pequeños cambios poco claros pueden tener un efecto desfavorable. No hemos observado un porcentaje tan alto de anomalías cariotípicas, ni siquiera en forma de una "variante" de la norma, en pacientes con abortos espontáneos en etapas tardías.

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