El fármaco LM11A-31 ralentiza la progresión de la enfermedad de Alzheimer en ensayo

En un estudio reciente publicado en Nature Medicine, los investigadores llevaron a cabo un ensayo de fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para examinar la seguridad y eficacia de LM11A-31 en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) mediante Modulación del receptor de neurotrofina p75 (p75NTR).

La EA de aparición tardía es la forma más común de demencia, caracterizada por insuficiencia sináptica, degeneración y pérdida de células nerviosas. Aunque los dos fármacos principales para el tratamiento de la EA se dirigen a la acumulación de proteína β-amiloide o tau anormal, abordan sólo una parte de la fisiopatología. Otro enfoque consiste en apuntar a receptores y redes de señalización que influyen en las vías biológicas fundamentales. Los estudios preclínicos muestran que la modulación de p75NTR con la nueva molécula pequeña LM11A-31 reduce la pérdida sináptica causada por la tau amiloide y patológica.

Descripción del estudio

En este ensayo clínico aleatorizado, los investigadores examinaron si LM11A-31 podría ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer modulando p75NTR en humanos.

Los participantes del estudio recibieron cápsulas orales de LM11A-31 en dosis de 200 mg y 400 mg o placebo en una proporción de 1:1:1 a 242 pacientes con asma leve a moderada durante 26 semanas. Los participantes tenían enfermedad de Alzheimer confirmada biológicamente (nivel de proteína β amiloide 42 (Aβ42) del líquido cefalorraquídeo inferior a 550 ng/l o relación Aβ42:β40 inferior a 0,89), diagnosticada según los criterios de McKhann, con puntuaciones Mini Psychiatric SE (MMSE) de 18 a 26. Puntuaciones en la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) inferiores a 5,0, puntuaciones en la Escala Isquémica de Hacinski modificada (HIS) ≤ 4,0, educación formal ≥ 8 años y deterioro cognitivo previo ≥ 6 meses.

Los participantes elegibles habían estado tomando inhibidores de la acetilcolinesterasa (IECA) o antagonistas parciales del receptor NMDA ≥ 3 meses antes del ingreso al estudio. No estaban tomando drogas ilícitas como antipsicóticos, benzodiacepinas, antiepilépticos, sedantes, antihipertensivos de actividad central, nootrópicos (excepto ginkgo biloba) o analgésicos que contengan opioides.

El resultado principal del estudio fue la seguridad y tolerabilidad del medicamento según lo evaluado por la Escala de Clasificación de Gravedad de Ideación y Comportamiento Suicida de Columbia (C-SSRS), los signos vitales, la presión arterial y los parámetros hematológicos. Se utilizaron imágenes de resonancia magnética estructural (RMs), tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) y biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) para evaluar los resultados cognitivos secundarios. Los indicadores de EA incluyeron tau fosforilada en Thr181, proteína tau total, Aβ40, Aβ42 y actividad AChE. El equipo utilizó una prueba neuropsicológica individualizada para evaluar los resultados cognitivos secundarios al inicio, las semanas 12 y 26.

Resultados de la investigación

El estudio encontró que LM11A-31 era seguro y bien tolerado, sin problemas de seguridad importantes. Los efectos secundarios más comunes incluyeron dolor de cabeza, diarrea, eosinofilia y nasofaringitis, siendo los problemas gastrointestinales y la eosinofilia los principales motivos de interrupción del fármaco. Hubo más interrupciones en el grupo de 400 mg en comparación con los grupos de 200 mg y placebo. La resonancia magnética no reveló problemas de seguridad de los medicamentos, incluidas anomalías relacionadas con el amiloide. No hubo diferencias significativas en las puntuaciones cognitivas ni en las anomalías amiloides entre los dos grupos de tratamiento.

A. Los análisis de covarianza de modelos mixtos de dos factores examinaron las interacciones entre el tratamiento (fármaco o placebo) y el tiempo (antes o después del tratamiento). Un contraste t unidireccional que examinó la hipótesis de interacción (el fármaco ralentiza la progresión en comparación con el placebo) mostró que el tratamiento con LM11A-31 ralentizó la degeneración longitudinal (paneles de la izquierda) y el hipometabolismo de la glucosa (paneles de la derecha) en el grupo tratado con el fármaco (cMRI, n = 127; PET, n = 121), en comparación con el grupo de placebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Los vóxeles que muestran esta interacción se muestran en el umbral no corregido P < 0,05 (color magenta) en una superficie cortical específica de una población. Los hemisferios izquierdo y derecho se muestran en las filas superior e inferior, respectivamente. Las regiones del cerebro que muestran interacciones inconsistentes con la hipótesis se muestran en la Figura 7 en los Datos complementarios.
b. Número total de vóxeles en regiones cerebrales de EA vulnerables predefinidas (área total de gráficos circulares) que muestran una interacción consistente con la hipótesis (color magenta) o una interacción inconsistente con la hipótesis (color amarillo) en cada una de las modalidades de imágenes (cMRI, panel izquierdo; FDG PET, panel derecho) con umbrales de P sin ajustar cada vez más liberales < 0,01 y P < 0,05. Las simulaciones de Monte Carlo mostraron que las proporciones de vóxeles que mostraban efectos consistentes con la hipótesis versus aquellos que no eran consistentes con la hipótesis eran significativamente mayores que los observados a partir de datos generados aleatoriamente tanto para cMRI como para PET (P < 0,001 para cada método; prueba de dos colas ).

LM11A-31 redujo eficazmente el aumento de Aβ42 y Aβ40 en el LCR en comparación con el grupo de placebo. El fármaco también mostró una disminución en el cambio porcentual anual medio en el biomarcador de proteína presináptica SNAP25 y una disminución en el biomarcador postsináptico NG, lo que indica una desaceleración en la pérdida de conexiones presinápticas y postsinápticas. LM11A-31 también redujo el crecimiento de YKL40, lo que resultó en una disminución de las puntuaciones de MMSE y un aumento de las puntuaciones de ADAS-Cog-13. El fármaco también redujo la pérdida de materia gris en el lóbulo frontal y la corteza parietal posterior y disminuyó el metabolismo de la glucosa en áreas como la corteza entorrinal, la corteza temporal, el hipocampo, la corteza insular y la corteza prefrontal.

Conclusión

El estudio concluyó que la modulación de p75NTR por LM11A-31 es adecuada para ensayos clínicos más amplios. LM11A-31 cumplió con el criterio principal de seguridad y fue bien tolerado por pacientes con formas de asma de leves a graves. Los resultados indican la necesidad de realizar más estudios con tratamientos de mayor duración para evaluar la viabilidad de utilizar moléculas pequeñas para regular p75NTR como terapia modificadora de la enfermedad en la EA. El estudio encontró que LM11A-31 afectó significativamente a varios biomarcadores, incluidos Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG y YKL40, lo que indica una atenuación del desarrollo patológico. Estudios futuros pueden evaluar indicadores adicionales de salud glial.