Estudios con gemelos revelan éxitos tempranos en el desarrollo de una vacuna de ARNm contra el VIH

Los esfuerzos para crear una vacuna contra el VIH se han visto frenados por las dificultades para dirigir los anticuerpos neutralizantes a los sitios correctos en las diversas variantes del VIH. Los anticuerpos neutralizantes son proteínas producidas por el sistema inmunitario que se unen a virus, bacterias u otros patógenos y bloquean su actividad.

La mayoría de los enfoques actuales se basan en trímeros proteicos solubles de la glicoproteína de la envoltura del VIH-1 (Env), estructuras presentes en la superficie del virus y esenciales para su adhesión y entrada en las células huésped. Estos esfuerzos se centran en la creación de trímeros de Env estables y de aspecto natural que imiten fielmente la espícula funcional del virus, actuando como diana de entrenamiento para anticuerpos neutralizantes que podrían dirigirse a regiones conservadas comunes a una amplia gama de variantes del VIH.

Diversos obstáculos moleculares complejos han impedido que estas vacunas funcionen según lo previsto. Si bien los trímeros nativos inducen la producción de anticuerpos, no son neutralizantes y tienden a dirigirse a partes de la base del trímero Env que no bloquean las funciones de adhesión y entrada.

Dos nuevos estudios publicados en la revista Science Translational Medicine presentan resultados de ensayos de vacunas de ARNm contra el VIH.

Un equipo de científicos del Instituto Scripps ha desarrollado una vacuna contra el VIH codificada por ARNm que dirige la respuesta inmune lejos de los sitios no objetivo y se centra en los sitios de adhesión y entrada.

En el estudio, "La vacunación con trímero de envoltura del VIH unido a la membrana codificado por ARNm induce anticuerpos neutralizantes en modelos animales", los investigadores generaron y compararon versiones administradas por ARNm del trímero Env del VIH estabilizado (BG505 MD39.3) en formas solubles y unidas a la membrana para evaluar su capacidad para dirigir la respuesta inmune a los sitios objetivo de interés.

En la versión soluble, se instruye a las células para que sinteticen trímeros de la Env del VIH, que se liberan al espacio extracelular tras la traducción. Estas proteínas no están ancladas a la membrana celular y flotan libremente.

En la versión unida a la membrana, las células sintetizan trímeros de Env del VIH que se unen a la superficie celular a través de un dominio transmembrana.

Los resultados mostraron que el trímero de la envoltura del VIH unido a la membrana generó anticuerpos neutralizantes en conejos y primates (macacos rhesus), superiores a la versión soluble del mismo antígeno.

Los ensayos de respuesta de células T revelaron una respuesta robusta de células T CD4+ en ambos grupos de vacunas de ARNm. Se detectaron respuestas de células T CD8+ en la mayoría de los animales que recibieron la vacuna de ARNm unida a la membrana y fueron prácticamente inexistentes en el grupo de la versión soluble. La unión de células B de memoria fuera del objetivo fue menos frecuente. Las muestras de médula ósea tomadas casi un año después de la inmunización mostraron células plasmáticas específicas de Env persistentes.

Un ensayo clínico realizado por el Centro Oncológico Fred Hutchinson ha demostrado por primera vez en humanos que las vacunas de ARNm contra el VIH pueden inducir anticuerpos neutralizantes. Los resultados mostraron que los trímeros de la envoltura del VIH, codificados por ARNm y unidos a la membrana, generaron una respuesta de anticuerpos neutralizantes en la mayoría de los participantes.

En el ensayo clínico de fase I, "La vacunación con trímeros de la envoltura del VIH unidos a la membrana, codificados por ARNm, induce anticuerpos neutralizantes de segundo nivel", los investigadores desarrollaron tres constructos de vacuna que codifican trímeros de la envoltura del VIH estabilizados, ya sea en forma soluble o unidos a la membrana. La tercera versión incluyó una mutación que interfiere con la unión de CD4 para reducir los cambios conformacionales no deseados en el trímero.

El estudio involucró a 108 adultos VIH negativos de entre 18 y 55 años en 10 centros de Estados Unidos. Recibieron tres dosis de uno de seis esquemas de vacunación. Tres inmunizaciones con trímeros unidos a la membrana generaron anticuerpos neutralizantes en el 80 % de los participantes. La respuesta se observó después de la segunda dosis y aumentó después de la tercera.

Los anticuerpos de cabecera en suero permanecieron detectables seis meses después de la última vacunación. La unión de anticuerpos a epítopos no diana fue mayor en este grupo, y la frecuencia de unión de linfocitos B de memoria a las porciones neutralizantes del trímero Env, responsable de las funciones de adhesión y entrada, fue mayor.

Se identificó una alerta de seguridad: el 6,5 % de los participantes desarrolló urticaria crónica de leve a moderada. Todas las versiones de la vacuna se asociaron con este evento. La mayoría de los síntomas se resolvieron o mejoraron con antihistamínicos, pero dos participantes presentaron síntomas que persistieron durante más de 32 meses. Un caso grave de urticaria requirió hospitalización breve.

Los autores concluyen que las vacunas de ARNm que codifican trímeros del VIH unidos a la membrana son eficaces para obtener anticuerpos neutralizantes de segundo nivel (resistentes al VIH), respuestas de memoria duraderas de células B y actividad de células T CD4+.

Aunque los anticuerpos generados siguen siendo en gran medida específicos de cada cepa, los resultados de estas dos publicaciones representan pasos importantes en el desarrollo de una vacuna contra el VIH mediante tecnología de ARNm. Se necesitarán más investigaciones para aumentar la actividad neutralizante y lograr una protección amplia contra el VIH.