La mutación del gen ARID1A hace que los tumores sean sensibles a la inmunoterapia

La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años. En lugar de apuntar directamente a los tumores, la inmunoterapia dirige el sistema inmunológico de los pacientes para que ataque los tumores de manera más efectiva. Esto es especialmente eficaz para algunos cánceres difíciles de tratar. Sin embargo, menos de la mitad de todos los pacientes con cáncer responden a las inmunoterapias actuales, lo que crea una necesidad urgente de identificar biomarcadores que puedan predecir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento.

Recientemente, los científicos notaron que los pacientes cuyos tumores tienen una mutación del gen ARID1A tienen más probabilidades de responder positivamente al bloqueo de los puntos de control inmunológico, un tipo de inmunoterapia que funciona. Mantener activadas las células inmunitarias que combaten el cáncer.

Debido a que la mutación del gen ARID1A está presente en muchos cánceres, incluidos los de endometrio, ovario, colorrectal, gástrico, hepático y pancreático, los investigadores del Instituto Salk se preguntaron cómo podría contribuir a la sensibilidad del tratamiento y cómo los médicos podrían usar esta información para personalizar el cáncer. Tratamiento para cada paciente.

Su nuevo estudio, publicado en la revista Cell muestra que la mutación ARID1A hace que los tumores sean sensibles a la inmunoterapia al reclutar células inmunes que combaten el cáncer en el tumor a través de una respuesta inmune.. Similar al antiviral.

Los investigadores sugieren que esta mutación y la respuesta inmune antiviral podrían usarse como biomarcador para seleccionar mejor a los pacientes para inmunoterapias específicas, como el bloqueo de los puntos de control inmunológico. Estos resultados también alientan el desarrollo de fármacos dirigidos a ARID1A y sus proteínas asociadas para hacer que otros tumores sean más sensibles a la inmunoterapia.

“Esto realmente podría cambiar el resultado del tratamiento del cáncer para los pacientes”, afirma la profesora asociada Diana Hargreaves, autora principal del estudio. "Los pacientes con la mutación ARID1A ya tienen una respuesta inmunitaria, por lo que todo lo que tenemos que hacer es reforzar esa respuesta con un bloqueo de los puntos de control inmunitarios para ayudarles a destruir sus tumores desde el interior".

Aunque se sabía que las personas con mutaciones ARID1A respondían bien al bloqueo de los puntos de control inmunológico, la relación exacta entre ambos seguía sin estar clara. Para aclarar el mecanismo de este proceso, los científicos del Instituto Salk utilizaron modelos de ratón de melanoma y cáncer colorrectal con una mutación ARID1A y ARID1A funcional.

Fuente: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

El equipo observó una poderosa respuesta inmune en todos los modelos con la mutación ARID1A, pero no en aquellos en los que ARID1A era funcional, lo que respalda la idea de que la mutación ARID1A de hecho está impulsando esta respuesta. Pero ¿cómo funciona a nivel molecular?

“Descubrimos que ARID1A desempeña un papel importante en el núcleo al mantener la organización correcta del ADN”, dice Matthew Maxwell, primer autor del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Hargreaves. "Sin ARID1A funcional, el ADN libre puede escindirse y liberarse en el citosol, lo que activa la respuesta inmunitaria antiviral deseada, que puede mejorarse mediante el bloqueo de los puntos de control inmunitarios".

El gen ARID1A codifica una proteína que ayuda a regular la forma de nuestro ADN y a mantener la estabilidad del genoma. Cuando ARID1A muta, se desencadena una cadena de eventos similar a una máquina de Rube Goldberg en las células cancerosas.

Inicialmente, la ausencia de ARID1A funcional da como resultado la liberación de ADN en el citosol. Luego, el ADN citosólico activa un sistema de alarma antiviral, la vía cGAS-STING, ya que nuestras células están adaptadas para marcar cualquier ADN en el citosol como extraño para proteger contra infecciones virales. En última instancia, la vía cGAS-STING recluta al sistema inmunológico para que reclute células T en el tumor y las active para convertirlas en células T asesinas de cáncer especializadas.

En cada paso, dependiendo del anterior, esta cadena de eventos (mutación ARID1A, escape de ADN, alerta cGAS-STING, reclutamiento de células T) da como resultado un aumento en la cantidad de células T que combaten el cáncer en el tumor. Luego se puede utilizar el bloqueo de los puntos de control inmunológico para garantizar que estas células T permanezcan activadas, mejorando su capacidad para vencer el cáncer.

"Nuestros hallazgos proporcionan un nuevo mecanismo molecular mediante el cual la mutación ARID1A puede contribuir a la respuesta inmune antitumoral", dice Hargreaves. "Lo más interesante de estos resultados es su potencial traslacional. Podemos usar mutaciones de ARID1A para seleccionar pacientes para el bloqueo de los puntos de control inmunológico, y ahora estamos viendo un mecanismo mediante el cual los medicamentos que inhiben ARID1A o su complejo proteico podrían usarse para mejorar aún más la inmunoterapia. En otros pacientes."

Al describir el mecanismo por el cual el bloqueo de los puntos de control inmunológico es más eficaz para los cánceres con una mutación ARID1A, los investigadores proporcionan una justificación para que los médicos prioricen esta inmunoterapia en pacientes con una mutación ARID1A. Estos resultados representan un paso importante en la personalización del tratamiento del cáncer e inspiran el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a inhibir ARID1A y su complejo proteico.

En el futuro, el equipo del Instituto Salk espera que sus hallazgos mejoren los resultados de los pacientes con diversos tipos de cáncer asociados con mutaciones ARID1A, y tiene la intención de explorar esta traducción clínica en colaboración con la Universidad de California en San Diego. p>