Las células cancerosas activan instantáneamente la producción de energía cuando el ADN se comprime y se daña.

Las células cancerosas activan instantáneamente una respuesta energética a la compresión física, según un estudio publicado en la revista Nature Communications. Este estallido de energía es la primera manifestación documentada de un mecanismo protector que ayuda a las células a reparar el ADN dañado y a sobrevivir a las condiciones de hacinamiento del cuerpo humano.

Estos hallazgos ayudan a explicar cómo las células cancerosas sobreviven en entornos mecánicos complejos, como desplazarse por microambientes tumorales, penetrar vasos sanguíneos porosos o superar choques en el torrente sanguíneo. El descubrimiento de este mecanismo podría conducir a nuevas estrategias para anclar las células cancerosas antes de que se propaguen.

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona realizaron el descubrimiento utilizando un microscopio especializado capaz de comprimir células vivas hasta alcanzar un ancho de tan solo tres micras, unas treinta veces menor que el diámetro de un cabello humano. Observaron que, en cuestión de segundos tras ser comprimidas, las mitocondrias de las células HeLa ascendían a la superficie del núcleo y comenzaban a bombear ATP adicional, la fuente de energía molecular de las células.

Esto nos obliga a replantearnos el papel de las mitocondrias en el cuerpo humano. No son simples baterías estáticas que alimentan las células, sino más bien ingeniosas 'rescatadores' a los que se puede recurrir en caso de emergencia cuando una célula se ve literalmente forzada al límite de sus capacidades, afirma la Dra. Sarah Sdelchy, coautora del estudio.

Las mitocondrias formaron un brillo tan denso alrededor del núcleo que este se comprimió hacia adentro. Este fenómeno se observó en el 84 % de las células cancerosas HeLa comprimidas, en comparación con casi cero en las células flotantes sin comprimir. Los investigadores denominaron a estas estructuras NAM (mitocondrias asociadas al núcleo).

Para determinar la función de los NAM, los investigadores utilizaron un sensor fluorescente que se ilumina cuando el ATP entra en el núcleo. La señal aumentó aproximadamente un 60 % tan solo tres segundos después de que las células fueran comprimidas.

“Esta es una clara señal de que las células se están adaptando al estrés y reconfigurando su metabolismo”, explica el Dr. Fabio Pezzano, primer coautor del estudio.

Experimentos posteriores demostraron la importancia de este aumento de energía. La compresión mecánica estresa el ADN, rompiendo hebras y enredando el genoma. Las células necesitan complejos de reparación dependientes de ATP para debilitar la estructura del ADN y reparar el daño. Las células comprimidas que recibieron ATP adicional repararon su ADN en cuestión de horas, mientras que las células sin ATP adicional dejaron de dividirse con normalidad.

Para confirmar la importancia de este mecanismo en la enfermedad, los investigadores también examinaron biopsias de tumores mamarios de 17 pacientes. Se observaron halos de NAM en el 5,4 % de los núcleos del margen invasivo del tumor, en comparación con el 1,8 % en el núcleo denso, una diferencia tres veces mayor.

"El hecho de que encontráramos esta firma en el tejido del paciente confirmó su importancia fuera del laboratorio", explica el Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, primer coautor del estudio.

Los investigadores también pudieron estudiar los mecanismos celulares que posibilitan la "inundación" mitocondrial. Los filamentos de actina (las mismas fibras proteicas que permiten la contracción muscular) forman un anillo alrededor del núcleo, y el retículo endoplasmático tensa la malla que forma la "trampa". Esta disposición combinada, según demostró el estudio, mantiene físicamente el NAM en su lugar, formando un "halo". Cuando los investigadores trataron las células con latrunculina A, un fármaco que altera la actina, la formación de NAM desapareció y los niveles de ATP se desplomaron.

Si las células metastásicas dependen de las explosiones de ATP asociadas al NAM, entonces los medicamentos que alteran el andamiaje podrían hacer que los tumores sean menos invasivos sin envenenar las mitocondrias ni afectar el tejido sano.

"Las respuestas mecánicas al estrés constituyen una vulnerabilidad poco conocida de las células cancerosas que podría abrir el camino a nuevos enfoques terapéuticos", afirmó la Dra. Verena Ruprecht, coautora del estudio.

Aunque el estudio se centró en las células cancerosas, los autores señalan que probablemente se trate de un fenómeno universal en biología. Las células inmunitarias que atraviesan los ganglios linfáticos, las neuronas en proceso de crecimiento y las células embrionarias durante la morfogénesis experimentan un estrés físico similar.

“Cuando las células están bajo presión, el aumento de energía hacia el núcleo probablemente protege la integridad del genoma”, concluye el Dr. Sdelchi. “Este es un nivel de regulación completamente nuevo en biología celular, que representa un cambio fundamental en nuestra comprensión de cómo las células sobreviven al estrés físico”.