Las mismas células que protegen el cerebro podrían desempeñar un papel clave en los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad de Alzheimer.

La salud del cerebro depende de mucho más que sus neuronas. Una compleja red de vasos sanguíneos y células inmunitarias actúa como sus fieles guardianes: controlan lo que entra, eliminan los desechos y lo protegen de las amenazas formando la barrera hematoencefálica.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de los Institutos Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) muestra que muchos factores de riesgo genéticos para enfermedades neurológicas como el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares actúan en estas células protectoras.

“Al estudiar las enfermedades que afectan al cerebro, la mayoría de las investigaciones se han centrado en las neuronas cerebrales”, afirmó Andrew C. Yang, PhD, investigador del Instituto Gladstone y autor principal del nuevo estudio. “Espero que nuestros hallazgos despierten un mayor interés en las células que delimitan el cerebro, ya que podrían desempeñar un papel clave en enfermedades como el Alzheimer”.

Los hallazgos, publicados en la revista Neuron, abordan una antigua pregunta sobre dónde comienza el riesgo genético y sugieren que una vulnerabilidad en el sistema de defensa del cerebro puede ser un desencadenante clave de la enfermedad.

Mapeando a los defensores del cerebro

A lo largo de los años, estudios genéticos a gran escala han vinculado docenas de variantes de ADN a un mayor riesgo de enfermedades neurológicas como el Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis múltiple.

Pero persistía un gran misterio: más del 90 % de estas variantes no se encuentran en los genes mismos, sino en regiones circundantes del ADN que no codifican proteínas, anteriormente llamadas erróneamente «ADN basura». Estas regiones actúan como reguladores complejos que activan o desactivan los genes.

Hasta ahora, los científicos carecían de un mapa completo de exactamente qué reguladores controlan qué genes y en qué células cerebrales actúan, lo que les ha impedido pasar de los descubrimientos genéticos a nuevos tratamientos.

La nueva tecnología proporciona respuestas

La barrera hematoencefálica es la primera línea de defensa del cerebro. Es un límite celular formado por células vasculares, células inmunitarias y otras células de soporte que controlan cuidadosamente el acceso al cerebro.

Pero estas importantes células han sido difíciles de estudiar, incluso con las técnicas genéticas más potentes. Para superar esto, el equipo de Gladstone desarrolló una tecnología llamada MultiVINE-seq que permite aislar con precisión células vasculares e inmunitarias del tejido cerebral humano post mortem.

La tecnología permitió, por primera vez, mapear simultáneamente dos capas de información: la actividad genética y los patrones de acceso a la cromatina (configuración de los reguladores) en cada célula. Los científicos estudiaron 30 muestras cerebrales de personas con y sin enfermedades neurológicas, lo que les proporcionó una visión detallada de cómo actúan las variantes de riesgo genético en diferentes tipos de neuronas.

Junto con los investigadores Ryan Corses y Katie Pollard, los autores principales Madigan Reid y Shreya Menon combinaron su atlas unicelular con datos genéticos a gran escala sobre el Alzheimer, el ictus y otras enfermedades cerebrales. Esto les permitió identificar dónde se activan las variantes asociadas a la enfermedad, y se descubrió que muchas de ellas se activaban en células vasculares e inmunitarias, no en neuronas.

“Sabíamos que estas variantes genéticas aumentaban el riesgo de enfermedad, pero desconocíamos dónde ni cómo actuaban en el contexto de las células de la barrera cerebral”, afirma Reid. “Nuestro estudio demuestra que muchas de ellas funcionan específicamente en los vasos sanguíneos y las células inmunitarias del cerebro”.

Diferentes enfermedades, diferentes trastornos

Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es que los factores de riesgo genéticos afectan al sistema de barrera cerebral de formas fundamentalmente diferentes dependiendo de la enfermedad.

“Nos sorprendió ver que los factores genéticos que influyen en el ictus y la enfermedad de Alzheimer tuvieran efectos tan distintos, a pesar de que ambas enfermedades afectan los vasos sanguíneos del cerebro”, afirma Reid. “Esto sugiere que los mecanismos son, de hecho, diferentes: debilitamiento estructural de los vasos en el ictus y alteración de la señalización inmunitaria en el Alzheimer”.

En el caso del ictus, las variantes genéticas afectan principalmente a los genes que controlan la integridad estructural de los vasos sanguíneos, lo que podría debilitarlos. Mientras que en el alzhéimer, potencian los genes que regulan la actividad inmunitaria, lo que sugiere que el factor clave es el aumento de la inflamación, y no el debilitamiento de los vasos sanguíneos.

Entre las variantes asociadas con el Alzheimer, una destacó: una variante común cerca del gen PTK2B, presente en más de un tercio de la población. Presentaba mayor actividad en los linfocitos T, un tipo de célula inmunitaria. Esta variante potencia la expresión génica, lo que puede estimular la activación de los linfocitos T y su entrada al cerebro, provocando una hiperactivación del sistema inmunitario. El equipo encontró estos linfocitos T "sobrecargados" cerca de las placas amiloides, las acumulaciones de proteínas características del Alzheimer.

“Los científicos aún debaten el papel de las células T y otros componentes del sistema inmunitario en la enfermedad de Alzheimer”, afirma Young. “Aquí presentamos evidencia genética en humanos de que un factor de riesgo común para el Alzheimer podría actuar a través de las células T”.

Curiosamente, PTK2B ya es una diana farmacológica conocida, y fármacos que inhiben su actividad ya se encuentran en ensayos clínicos contra el cáncer. El nuevo estudio abre la posibilidad de explorar si estos fármacos podrían reutilizarse para la enfermedad de Alzheimer.

La importancia de la ubicación

Los resultados de un estudio de las "células defensoras" del cerebro abren dos nuevas posibilidades para protegerlo.

Dado que estas células se encuentran en una unión crucial entre el cerebro y el cuerpo, están constantemente expuestas a factores ambientales y del estilo de vida que pueden interactuar con la predisposición genética y promover enfermedades. Su ubicación también las convierte en un objetivo prometedor para la terapia, ya que potencialmente permite que los fármacos refuercen las defensas del cerebro desde el exterior sin tener que atravesar la compleja barrera hematoencefálica.

“Este trabajo pone en primer plano las células vasculares e inmunitarias del cerebro”, afirma Young. “Dada su posición y función únicas en la conexión del cerebro con el cuerpo y el mundo exterior, nuestro trabajo podría conducir a nuevas dianas farmacológicas más accesibles y a estrategias de prevención que protejan el cerebro de factores externos”.