Las proteínas en la sangre pueden advertir del cáncer más de siete años antes del diagnóstico

En un estudio reciente publicado en Nature Communications, investigadores del Reino Unido examinaron los vínculos entre 1.463 proteínas plasmáticas y 19 tipos de cáncer, utilizando enfoques observacionales y genéticos en participantes del Biobanco del Reino Unido. Encontraron 618 asociaciones entre proteínas y cáncer y 317 biomarcadores de cáncer, incluidos 107 casos detectados siete años antes del diagnóstico de cáncer.

Las proteínas desempeñan funciones clave en la mayoría de los procesos biológicos, incluido el desarrollo del cáncer, y varias de ellas son factores de riesgo o biomarcadores conocidos del cáncer. Si bien estudios anteriores han identificado proteínas individuales asociadas con el cáncer, nuevas técnicas de proteómica múltiple permiten la evaluación simultánea de proteínas a gran escala, especialmente aquellas que aún no se han estudiado en el contexto del riesgo de cáncer.

Los estudios prospectivos enfrentan desafíos debido a la confusión y el sesgo, pero las variaciones genéticas que afectan los niveles de proteína proporcionan evidencia adicional. Los predictores genéticos, especialmente cis-pQTL (loci de rasgos cuantitativos de proteínas), proporcionan evidencia confiable de asociaciones entre proteínas y cáncer. La integración de enfoques observacionales y genéticos aumenta la probabilidad de identificar proteínas que pueden estar relacionadas causalmente con el desarrollo y la progresión del cáncer.

Este método combinado ayuda a comprender mejor la biología del cáncer, identificar objetivos terapéuticos y descubrir biomarcadores de diagnóstico. Por lo tanto, en este estudio, los investigadores utilizaron una estrategia multiómica integrada que combina análisis prospectivos de cohortes y de exoma para identificar proteínas potencialmente implicadas en la etiología del cáncer.

El estudio utilizó datos del Biobanco del Reino Unido, una cohorte prospectiva de 44.645 adultos (después de la exclusión), de entre 39 y 73 años, con una mediana de seguimiento de 12 años. Los participantes completaron una evaluación que incluyó un cuestionario, mediciones antropométricas y recolección de muestras de sangre. Las muestras de plasma se analizaron utilizando el ensayo de extensión de proximidad Olink para cuantificar 1463 proteínas. Los datos sobre el registro y la muerte por cáncer se obtuvieron mediante vinculación con registros nacionales. Los datos de secuenciación del exoma se utilizaron para estudiar las asociaciones genéticas con los niveles de proteína.

Resultados y discusión Los análisis observacionales mostraron 4921 casos de cáncer con una edad media de 66,9 años. Se descubrió que las personas que desarrollaron cáncer tenían tasas de edad más altas, niveles más altos de adicciones y antecedentes familiares de cáncer en comparación con la muestra de análisis general. Las mujeres con cáncer tuvieron menos hijos, inicio más temprano de la menstruación, tasas más altas de estado posmenopáusico, uso de terapia de reemplazo hormonal y ningún uso de anticonceptivos orales.

Un total de 371 proteínas mostraron asociaciones significativas con el riesgo de al menos un tipo de cáncer, lo que resultó en 618 asociaciones entre proteínas y cáncer. De estas asociaciones, 304 estaban asociadas con proteínas enriquecidas en la expresión de ARNm en tejidos o células de origen candidatos a cáncer. La mayoría de las asociaciones se encontraron para proteínas asociadas con cánceres hematológicos con alta expresión de ARNm en células B o T, pero también se identificaron asociaciones con proteínas con alta expresión de ARNm en varios otros tejidos, como hígado, riñón, cerebro, estómago, pulmones y colon., esófago y endometrio.

Las neoplasias malignas hematológicas, incluido el linfoma no Hodgkin (LNH), el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (linfoma no Hodgkin de células DLB), la leucemia y el mieloma múltiple, representaron más de la mitad de las asociaciones identificadas.

Las asociaciones significativas incluyeron TNFRSF13B y SLAMF7 con riesgo de mieloma múltiple, PDCD1 y TNFRSF9 con riesgo de LNH, y FCER2 y FCRL2 con riesgo de leucemia. Además, se han encontrado asociaciones con cáncer de hígado (p. Ej., IGFBP7 e IGFBP3), cáncer de riñón (p. Ej., HAVCR1 y ESM1), cáncer de pulmón (p. Ej., WFDC2 y CEACAM5), cáncer de esófago (p. Ej., REG4 y ST6GAL1), cáncer colorrectal ( por ejemplo, AREG y GDF15), cáncer gástrico (por ejemplo, ANXA10 y TFF1), cáncer de mama (por ejemplo, STC2 y CRLF1), cáncer de próstata (por ejemplo, GP2, TSPAN1 y FLT3LG), cáncer de endometrio (por ejemplo, CHRDL2, KLK4 y WFIKKN1) y cáncer de ovario ( por ejemplo, DKK4 y WFDC2).

Se encontraron menos asociaciones con los cánceres de páncreas, tiroides, melanoma o cáncer de labio y boca. Los análisis de vías sugirieron que la respuesta inmune adaptativa puede desempeñar un papel en los cánceres hematológicos. Se encontró una heterogeneidad mínima después de estratificar las asociaciones por género.

Un total de 107 asociaciones entre proteínas y cáncer siguieron siendo significativas siete años después del muestreo de sangre, y los análisis genéticos respaldaron 29 de ellas. Además, cuatro asociaciones fueron respaldadas tanto por datos a largo plazo (> 7 años) como por análisis que involucraron cis-pQTL y puntuaciones genéticas de proteínas del exoma (exGS): el LNH se asoció con CD74 y TNFRSF1B, la leucemia con ADAM8 y el cáncer de pulmón con SFTPA2.. Los resultados identificaron 38 proteínas asociadas con el riesgo de cáncer que también son objetivos de medicamentos actualmente aprobados, lo que indica su posible uso terapéutico para reducir el riesgo de cáncer.

Aunque este es el estudio de cohorte más grande que examina las proteínas circulantes y el cáncer, el análisis se limitó a los niveles iniciales de proteína, lo que puede haber llevado a una subestimación de los riesgos debido al sesgo de regresión a la media. El poder también fue limitado para los cánceres raros y las poblaciones subrepresentadas, lo que requirió más estudios en cohortes diversas.

En conclusión, el estudio encontró varios vínculos entre las proteínas sanguíneas y el riesgo de cáncer, muchos de los cuales se descubrieron siete años antes del diagnóstico de cáncer. Los análisis genéticos han confirmado su papel potencial en el desarrollo del cáncer. Además, los resultados pueden ayudar a identificar proteínas que pueden contribuir a la detección temprana de las etapas del cáncer en personas en riesgo, ofreciendo biomarcadores prometedores para el diagnóstico temprano y mejores resultados para los pacientes.