Las proteínas de la sangre pueden advertir de un cáncer más de siete años antes de que se diagnostique

En un estudio reciente publicado en la revista Nature Communications, investigadores británicos analizaron la relación entre 1463 proteínas plasmáticas y 19 tipos de cáncer mediante enfoques observacionales y genéticos en participantes del Biobanco del Reino Unido. Encontraron 618 asociaciones entre proteínas y cáncer y 317 biomarcadores de cáncer, incluyendo 107 casos detectados en los siete años previos al diagnóstico de cáncer.

Las proteínas desempeñan un papel fundamental en la mayoría de los procesos biológicos, incluido el desarrollo del cáncer, y algunas son factores de riesgo o biomarcadores conocidos del cáncer. Si bien estudios previos han identificado proteínas individuales asociadas con el cáncer, los nuevos métodos de proteómica multiplex permiten la evaluación simultánea de proteínas a gran escala, en particular aquellas que permanecen inexploradas en el contexto del riesgo de cáncer.

Los estudios prospectivos enfrentan desafíos debido a factores de confusión y sesgos, pero las variaciones genéticas que afectan los niveles de proteínas aportan evidencia adicional. Los predictores genéticos, especialmente los cis-pQTL (loci de rasgos cuantitativos de proteínas), proporcionan evidencia sólida de las asociaciones entre las proteínas y el cáncer. La integración de enfoques observacionales y genéticos aumenta la probabilidad de identificar proteínas que podrían estar causalmente relacionadas con el desarrollo y la progresión del cáncer.

Este enfoque combinado ayuda a comprender mejor la biología del cáncer, identificar dianas terapéuticas y descubrir biomarcadores diagnósticos. Por lo tanto, en este estudio, los investigadores utilizaron una estrategia multiómica integrada que combina análisis prospectivos de cohortes y exomas para identificar proteínas potencialmente implicadas en la etiología del cáncer.

El estudio utilizó datos del Biobanco del Reino Unido, una cohorte prospectiva de 44.645 adultos (tras las exclusiones), de 39 a 73 años, con una mediana de seguimiento de 12 años. Los participantes se sometieron a una evaluación que incluyó un cuestionario, mediciones antropométricas y la toma de muestras de sangre. Las muestras de plasma se analizaron mediante el ensayo de extensión de proximidad Olink para cuantificar 1.463 proteínas. Los datos de cáncer y defunciones se obtuvieron mediante la vinculación con registros nacionales. Los datos de secuenciación del exoma se utilizaron para examinar las asociaciones genéticas con los niveles de proteínas.

Resultados y discusión. Los análisis observacionales incluyeron 4921 casos de cáncer con una mediana de edad de 66,9 años. Se observó que las personas que desarrollaron cáncer presentaban mayor edad, mayores niveles de adicción y antecedentes familiares de cáncer en comparación con la muestra general del análisis. Las mujeres con cáncer tuvieron menos hijos, menstruación más temprana, mayor posmenopausia, uso de terapia hormonal sustitutiva y ausencia de anticonceptivos orales.

Un total de 371 proteínas mostraron asociaciones significativas con el riesgo de al menos un tipo de cáncer, lo que resultó en 618 asociaciones proteína-cáncer. De estas asociaciones, 304 se asociaron con proteínas con alta expresión de ARNm en tejidos o células candidatos de origen canceroso. La mayoría de las asociaciones se encontraron con proteínas asociadas a cánceres hematológicos con alta expresión de ARNm en linfocitos B o T, pero también se encontraron asociaciones con proteínas con alta expresión de ARNm en otros tejidos, como hígado, riñón, cerebro, estómago, pulmón, colon, esófago y endometrio.

Las neoplasias hematológicas, incluido el linfoma no Hodgkin (LNH), el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (linfoma no Hodgkin de células DLB), la leucemia y el mieloma múltiple, representaron más de la mitad de las asociaciones identificadas.

Las asociaciones significativas incluyeron TNFRSF13B y SLAMF7 con el riesgo de mieloma múltiple, PDCD1 y TNFRSF9 con el riesgo de LNH, y FCER2 y FCRL2 con el riesgo de leucemia. Además, se han encontrado asociaciones con cáncer de hígado (p. ej., IGFBP7 e IGFBP3), cáncer de riñón (p. ej., HAVCR1 y ESM1), cáncer de pulmón (p. ej., WFDC2 y CEACAM5), cáncer de esófago (p. ej., REG4 y ST6GAL1), cáncer colorrectal (p. ej., AREG y GDF15), cáncer gástrico (p. ej., ANXA10 y TFF1), cáncer de mama (p. ej., STC2 y CRLF1), cáncer de próstata (p. ej., GP2, TSPAN1 y FLT3LG), cáncer de endometrio (p. ej., CHRDL2, KLK4 y WFIKKN1) y cáncer de ovario (p. ej., DKK4 y WFDC2).

Se encontraron menos asociaciones para los cánceres de páncreas, tiroides, melanoma, labio y boca. Los análisis de vías sugirieron que la respuesta inmunitaria adaptativa podría influir en los cánceres hematológicos. Se observó una heterogeneidad mínima tras estratificar las asociaciones por sexo.

Un total de 107 asociaciones proteína-cáncer se mantuvieron significativas siete años después de la extracción de sangre, y los análisis genéticos respaldaron 29 de ellas. Además, cuatro asociaciones fueron respaldadas tanto por datos a largo plazo (más de 7 años) como por análisis que incluyeron cis-pQTL y puntuaciones genéticas de la proteína del exoma (exGS): el LNH se asoció con CD74 y TNFRSF1B, la leucemia con ADAM8 y el cáncer de pulmón con SFTPA2. Los resultados identificaron 38 proteínas asociadas con el riesgo de cáncer que también son dianas de fármacos actualmente aprobados, lo que indica su potencial terapéutico para reducir el riesgo de cáncer.

Si bien este es el estudio de cohorte más amplio que examina las proteínas circulantes y el cáncer, el análisis se limitó a los niveles basales de proteínas, lo que podría haber subestimado los riesgos debido a una regresión con sesgo de media. Además, la potencia estadística para cánceres raros y poblaciones subrepresentadas fue limitada, por lo que se requieren estudios adicionales en diversas cohortes.

En conclusión, el estudio identificó varias relaciones entre las proteínas sanguíneas y el riesgo de cáncer, muchas de las cuales se detectaron hasta siete años antes del diagnóstico. Los análisis genéticos confirmaron su posible papel en el desarrollo del cáncer. Además, los hallazgos podrían ayudar a identificar proteínas que faciliten la detección temprana de las etapas del cáncer en personas en riesgo, ofreciendo biomarcadores prometedores para el diagnóstico temprano y una mejor evolución de los pacientes.