Los trasplantes de médula ósea en jóvenes pueden revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer

En un estudio reciente publicado en Science Advances, un equipo de investigadores chinos utilizó modelos de ratón para estudiar la posibilidad de rejuvenecer el sistema inmunológico a través del trasplante de médula ósea en ratones jóvenes para retrasar el envejecimiento inmunológico y potencialmente utilizar esto como una estrategia terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer.

Cada vez más investigaciones apuntan al papel de la disfunción del sistema inmunológico en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se ha observado que aproximadamente el 50% de los genes asociados con la enfermedad de Alzheimer, como BIN1 (proteína adaptadora codificante 1), CD33 (antígeno de superficie mieloide codificante) y el receptor expresado en células mieloides 2 (TREM2), están involucrados en los procesos del sistema inmunológico.

El deterioro de la función del sistema inmunitario relacionado con la edad produce una menor producción de células inmunitarias, una menor diversidad del repertorio inmunitario y una acumulación de células inmunitarias disfuncionales, un fenómeno conocido como senescencia inmunitaria. Se cree que la senescencia inmunitaria es un factor desencadenante del envejecimiento sistémico, incluido el envejecimiento cerebral, y aumenta la susceptibilidad a enfermedades degenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, se puede suponer que el rejuvenecimiento de las células inmunitarias puede tener un efecto positivo en la ralentización de la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

En el presente estudio, los investigadores utilizaron ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer de nueve meses de edad y les trasplantaron médula ósea de ratones con enfermedad de Alzheimer más jóvenes (de dos meses de edad). En el grupo de control, a los ratones se les trasplantó médula ósea de ratones similares de nueve meses de edad.

Los investigadores han sugerido que las células madre hematopoyéticas, que dan origen a las células inmunitarias periféricas, en la médula ósea de ratones jóvenes pueden rejuvenecer las células inmunitarias envejecidas y proporcionar una posible estrategia terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer. Se caracterizaron las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para determinar los cambios en la expresión genética de las células inmunitarias periféricas.

Los estudios muestran que las células linfohematopoyéticas periféricas se restauran aproximadamente tres semanas después del trasplante de médula ósea. Por lo tanto, los investigadores asumieron que los efectos anti-Alzheimer se producirían después de tres semanas, y realizaron pruebas de comportamiento como el laberinto en Y y pruebas de campo abierto para evaluar la función cerebral.

Se analizaron PBMC para evaluar los efectos de la médula ósea vieja y joven en la composición de células inmunes en ratones. Se determinaron las proporciones de células B, células T auxiliares, células T citotóxicas, monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, basófilos y células asesinas naturales.

Además, se realizaron pruebas como la fagocitosis de β amiloide y la fagocitosis de restos celulares para evaluar la función de los monocitos. Se tiñeron secciones del cerebro de ratones sacrificados para análisis inmunoquímicos y pruebas de inmunohistoquímica. Se tiñeron secciones del cerebro para detectar placas de β amiloide y neurodegeneración en función de la apoptosis neuronal y la pérdida y degeneración de neuritas.

Las secciones del cerebro también se utilizaron para el análisis del volumen cerebral y la transferencia Western para detectar β amiloide y la proteína precursora amiloide completa. Los factores inflamatorios como la interleucina-10, el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-α se evaluaron mediante el método de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas.

El ácido ribonucleico (ARN) total extraído de los monocitos se utilizó para la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa (qRT-PCR), mientras que la microglía se utilizó para la secuenciación masiva del ARN. Además, se evaluó el proteoma plasmático mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem.

Se analizaron los datos de secuenciación de ARN a nivel de célula única para identificar los tipos de células y para la expresión génica diferencial, el análisis de la red reguladora de factores de transcripción, la evaluación de la comunicación celular y el enriquecimiento de las vías.

El estudio descubrió que el trasplante de médula ósea joven redujo significativamente la neurodegeneración, la carga de placa amiloide y la neuroinflamación, y mejoró los déficits conductuales observados en un modelo de ratón envejecido con enfermedad de Alzheimer. El aumento de la eliminación de amiloide β también contribuyó a la mejora de la amiloidosis cerebral.

Los datos de secuenciación de ARN de célula única indicaron que la expresión de varios genes asociados con la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento se restableció en diferentes tipos de células inmunes después del trasplante de médula ósea joven. Además, los niveles circulatorios de proteínas secretoras asociadas con el envejecimiento fueron menores después del trasplante de médula ósea.

Los investigadores descubrieron que entre los genes expresados diferencialmente asociados con el envejecimiento, los genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer mostraron la expresión más alta en monocitos. Debido a que los monocitos circulantes pueden eliminar amiloide β, el deterioro relacionado con la edad de la fagocitosis de amiloide β por los monocitos puede acelerar la formación de placa. Por lo tanto, el rejuvenecimiento de los monocitos junto con otras células inmunes a través del trasplante de médula ósea joven representa una estrategia terapéutica prometedora.

En conclusión, los resultados del estudio respaldan la eficacia del trasplante de médula ósea joven para rejuvenecer las células inmunes senescentes, lo que resultó en una neurodegeneración reducida en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. La función mejorada de los monocitos resultó en una mayor eliminación de amiloide β y una disminución de la neuroinflamación.

Los déficits conductuales observados en un modelo de ratón envejecido de la enfermedad de Alzheimer también mejoraron después del trasplante de médula ósea de ratones jóvenes. En conjunto, estos resultados sugieren que el trasplante de médula ósea en mujeres jóvenes es una estrategia prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.