Los trasplantes de médula ósea a jóvenes pueden revertir los síntomas del Alzheimer

En un estudio reciente publicado en la revista Science Advances, un equipo de investigadores chinos utilizó modelos de ratón para explorar la posibilidad de rejuvenecer el sistema inmunológico a través del trasplante de médula ósea de ratones jóvenes para retrasar el envejecimiento inmunológico y potencialmente utilizar esto como una estrategia terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer.

Cada vez más estudios apuntan al papel de la disfunción del sistema inmunitario en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Se ha observado que aproximadamente el 50 % de los genes asociados con la enfermedad de Alzheimer, como BIN1 (que codifica la proteína adaptadora 1), CD33 (que codifica el antígeno de superficie mieloide) y el receptor expresado en células mieloides 2 (TREM2), participan en procesos del sistema inmunitario.

El deterioro de la función inmunitaria relacionado con la edad provoca una disminución de la producción de células inmunitarias, una menor diversidad del repertorio inmunitario y la acumulación de células inmunitarias disfuncionales, un fenómeno conocido como senescencia inmunitaria. Se cree que la senescencia inmunitaria es un factor desencadenante del envejecimiento sistémico, incluido el envejecimiento cerebral, y aumenta la susceptibilidad a enfermedades degenerativas relacionadas con la edad, como el Alzheimer. Por lo tanto, es concebible que el rejuvenecimiento de las células inmunitarias pueda tener un efecto positivo en la ralentización de la progresión del Alzheimer.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron ratones transgénicos con Alzheimer de nueve meses de edad y les trasplantaron médula ósea de ratones con Alzheimer más jóvenes (de dos meses de edad). En un grupo de control, se trasplantó médula ósea de ratones similares de nueve meses de edad.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que las células madre hematopoyéticas, que dan origen a las células inmunitarias periféricas, presentes en la médula ósea de ratones jóvenes podrían rejuvenecer las células inmunitarias senescentes y constituir una posible estrategia terapéutica contra la enfermedad de Alzheimer. Se caracterizaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para determinar los cambios en la expresión génica de las células inmunitarias periféricas.

Los estudios demuestran que las células linfohematopoyéticas periféricas se recuperan aproximadamente tres semanas después del trasplante de médula ósea. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que los efectos antialzhéimer serían evidentes después de tres semanas, y realizaron pruebas de comportamiento como el laberinto en Y y las pruebas de campo abierto para evaluar la función cerebral.

Se analizaron PBMC para evaluar el efecto de la médula ósea joven y vieja en la composición celular inmunitaria de ratones. Se determinó la proporción de linfocitos B, linfocitos T cooperadores, linfocitos T citotóxicos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, basófilos y linfocitos citolíticos naturales (NK).

Además, se realizaron pruebas como la fagocitosis de β-amiloide y la fagocitosis de restos celulares para evaluar la función monocítica. Se tiñeron secciones cerebrales de ratones sacrificados para análisis inmunoquímicos e inmunohistoquímicos. Las secciones cerebrales se tiñeron para detectar placas de β-amiloide y neurodegeneración, basándose en la apoptosis neuronal y la pérdida y degeneración de neuritas.

También se utilizaron secciones cerebrales para el análisis del volumen cerebral y la inmunotransferencia (Western blotting) para amiloide β y la proteína precursora amiloide total. Se evaluaron factores inflamatorios como la interleucina-10, el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-α mediante enzimoinmunoensayo.

El ácido ribonucleico (ARN) total extraído de monocitos se utilizó para la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR), mientras que la microglía se utilizó para la secuenciación masiva de ARN. Además, se evaluó el proteoma plasmático mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem.

Se analizaron datos de secuenciación de ARN de una sola célula para la identificación del tipo de célula y la expresión genética diferencial, el análisis de la red reguladora de factores de transcripción, la evaluación de la comunicación celular y el enriquecimiento de las vías.

El estudio reveló que el trasplante de médula ósea en ratones jóvenes redujo significativamente la neurodegeneración, la carga de placa amiloide y la neuroinflamación, y mejoró los déficits conductuales observados en modelos murinos de edad avanzada con enfermedad de Alzheimer. El aumento de la depuración de β-amiloide también contribuyó a la mejora de la amiloidosis cerebral.

Los datos de secuenciación de ARN unicelular indicaron que la expresión de diversos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento se restableció en diferentes tipos de células inmunitarias tras el trasplante de médula ósea joven. Además, los niveles circulantes de proteínas secretoras relacionadas con el envejecimiento fueron menores tras el trasplante de médula ósea.

Los investigadores descubrieron que, entre los genes con expresión diferencial asociados con el envejecimiento, los genes de riesgo de Alzheimer mostraron la mayor expresión en monocitos. Dado que los monocitos circulantes pueden eliminar la β-amiloide, la alteración de la fagocitosis de β-amiloide por parte de los monocitos, relacionada con la edad, puede acelerar la formación de placa. Por lo tanto, el rejuvenecimiento de los monocitos, junto con otras células inmunitarias, mediante el trasplante de médula ósea joven representa una estrategia terapéutica prometedora.

En conclusión, los resultados del estudio respaldan la eficacia del trasplante de médula ósea joven para rejuvenecer las células inmunitarias senescentes, lo que resultó en una reducción de la neurodegeneración en un modelo murino de enfermedad de Alzheimer. La mejora de la función monocítica resultó en un aumento de la depuración de β-amiloide y una reducción de la neuroinflamación.

Los déficits conductuales observados en un modelo murino de Alzheimer envejecido también mejoraron tras el trasplante de médula ósea de ratones jóvenes. En conjunto, estos resultados sugieren que el trasplante de médula ósea en ratones jóvenes es una estrategia prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.