Nuevos mecanismos genéticos pueden proporcionar dianas terapéuticas contra el glioma

La investigación del laboratorio de Shi-Yuan Cheng, PhD, profesor de la División de Neurooncología Ken y Ruth Davey del Departamento de Neurología, ha identificado nuevos mecanismos subyacentes a eventos alternativos de empalme de ARN en células tumorales de glioma que pueden servir como nuevas dianas terapéuticas. Los resultados del estudio se publican en el Journal of Clinical Investigation.

"Encontramos una forma diferente de tratar el glioma a través de la lente del empalme alternativo y descubrimos nuevos objetivos que no se habían identificado previamente pero que son importantes para la malignidad del glioma". Dijo Xiao Song, MD, PhD, profesor asociado de neurología y autor principal del estudio.

Los gliomas son el tipo más común de tumor cerebral primario en adultos y se originan a partir de células gliales, que se encuentran en el sistema nervioso central y sostienen las neuronas cercanas. Los gliomas son altamente resistentes a los tratamientos estándar, incluida la radiación y la quimioterapia, debido a la heterogeneidad genética y epigenética del tumor, lo que destaca la necesidad de encontrar nuevos objetivos terapéuticos.

Estudios anteriores del laboratorio Cheng, publicados en Cancer Research, mostraron que el importante factor de empalme SRSF3 está significativamente elevado en los gliomas en comparación con los cerebros normales, y está regulado por SRSF3. El empalme de ARN promueve el crecimiento y la progresión del glioma al influir en múltiples procesos celulares en las células tumorales.

El empalme de ARN es un proceso que implica la eliminación de intrones (regiones no codificantes de ARN) y la unión de exones (regiones codificantes) para formar una molécula de ARNm madura que respalda la expresión génica en la célula.

En el presente estudio, los científicos se propusieron identificar alteraciones en el empalme alternativo en células tumorales de glioma, los mecanismos subyacentes a estas alteraciones y determinar su potencial como dianas terapéuticas.

Utilizando métodos computacionales y tecnologías de secuenciación de ARN, los investigadores examinaron las alteraciones del empalme en células tumorales de glioma de muestras de pacientes. Para confirmar estos cambios, utilizaron tecnologías de edición de genes CRISPR para introducir diferentes mutaciones impulsoras de glioma en modelos de glioma derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas.

Descubrieron que estos cambios de empalme se ven potenciados por una variante del receptor III del factor de crecimiento epidérmico (EGFRIII), que se sabe que está sobreexpresado en muchos tumores, incluidos los gliomas, y que está inhibido por una mutación en el gen IDH1. p>

Los investigadores confirmaron la función de dos eventos de empalme de ARN que crean diferentes isoformas de proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos.

"Sólo una de estas isoformas puede promover el crecimiento tumoral, a diferencia de la otra isoforma, que normalmente se expresa en el cerebro normal. Los tumores utilizan este mecanismo para expresar selectivamente la isoforma que promueve el tumor sobre la isoforma del cerebro normal", Song dijo.

A continuación, el equipo analizó las proteínas de unión al ARN en sentido ascendente y descubrió que el gen PTBP1 regula el empalme del ARN que promueve tumores en las células de glioma. Utilizando un modelo de glioma en ratón inmunodeficiente ortotópico, los investigadores se dirigieron a PTBP1 con una terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO), que finalmente suprimió el crecimiento del tumor.

"Nuestros datos resaltan el papel del empalme alternativo de ARN a la hora de influir en la malignidad y la heterogeneidad de los gliomas y su potencial como vulnerabilidad terapéutica para el tratamiento de los gliomas en adultos", escribieron los autores del estudio.

Los investigadores planean a continuación explorar el potencial de apuntar a PTBP1 para inducir una respuesta inmune antitumoral, dijo Song.

"Utilizando análisis de secuencia de ARN de lectura larga, descubrimos que apuntar a PTBP1 en células de glioma da como resultado la producción de muchas transcripciones empalmadas alternativamente que están ausentes en los tejidos normales. Por lo tanto, nuestro próximo proyecto es descubrir si esta isoforma puede generar algunos antígenos." para que el sistema inmunológico pueda reconocer mejor el tumor", afirmó Song.

Song también añadió que su equipo está interesado en analizar los cambios de empalme en células no tumorales de pacientes con glioma, como las células inmunitarias.

"Ya sabemos que el empalme es muy importante para regular la función de una célula, por lo que no solo debería regular la malignidad del tumor, sino que también puede regular la función de las células inmunes para determinar si pueden matar eficazmente el cáncer. Así que también estamos realizar algunos análisis bioinformáticos en células inmunitarias infiltradas en tumores para descubrir si hay un cambio en el empalme después de que la célula inmunitaria se ha infiltrado en el tumor.

“Nuestro objetivo es determinar el papel del empalme alternativo en la configuración del microambiente tumoral inmunosupresor e identificar objetivos potenciales para mejorar la eficacia de las inmunoterapias en el glioma”, dijo Song.