Tratamiento de la obesidad mediante la inhibición del receptor NMDA dirigido al GLP-1

En un estudio reciente publicado en la revista Nature, los investigadores desarrollaron un nuevo fármaco bimodal, MK-801, que trata con éxito la obesidad, la hiperglucemia y la dislipidemia en modelos de ratones con enfermedades metabólicas al combinar el antagonismo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) con el antagonismo del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1).

El receptor NMDA es un importante canal iónico cerebral que influye en la homeostasis del peso corporal. La obesidad se asocia con la neurotransmisión glutamatérgica y la plasticidad sináptica mediada por los receptores NMDA.

En ratones, la inhibición de la función del receptor NMDA en el tronco encefálico aumenta la ingesta de alimentos a corto plazo, pero el antagonismo de estos receptores en el hipotálamo reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal.

Los inhibidores del receptor NMDA, como MK-801 y la memantina, causan pérdida de peso en ratas y una reducción de la ingesta de alimentos apetecibles en roedores y primates no humanos. Estos antagonistas también suprimen los atracones en humanos.

En esta revisión, los investigadores desarrollaron un nuevo compuesto MK-801, que combina un pequeño antagonista molecular con un agonista peptídico para el tratamiento de la obesidad.

MK-801 libera un modificador de receptores ionotrópicos de molécula pequeña dirigido al receptor acoplado a la proteína G. Para evitar los problemas asociados con el bloqueo inespecífico de los receptores NMDA, el equipo creó una combinación de fármacos basada en péptidos que comprende el inhibidor del receptor NMDA MK-801 y un análogo de GLP-1.

Utilizaron un enlace disulfuro reducible para diseñar mecanismos sensibles al rédox para asegurar la liberación intracelular de MK-801, permitiendo una actividad sumativa del agonista de GLP-1 celular y del antagonista de NMDA.

Los investigadores desarrollaron MK-801 mediante la escisión y purificación de los péptidos tras producir el enlace disulfuro y evaluaron la capacidad del compuesto para transmitir la prolongación. Funcionalizaron el enlace disulfuro tras la reacción con un fármaco que contiene amina.

Se evaluaron in vitro mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento de fase inversa (UPLC) y ensayos de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia (BRET).

También se han creado conjugados que contienen diversos análogos peptídicos, como el péptido YY (PYY), el péptido insulinotrópico de glucosa (GIP) y un coagonista GIP/GLP-1. Estos conjugados pueden mejorar la eficacia de la pérdida de peso.

Los investigadores examinaron las características glucometabólicas de MK-801 en un modelo murino diabético db/db y en ratas Sprague-Dawley (SD) macho de dos sexos. Examinaron el perfil adverso de MK-801-GLP-1, en particular sus efectos sobre la hipertermia y la hiperlocomoción.

Realizaron estudios de fenotipado metabólico y calorimetría indirecta con ratones DIO C57BL/6J. Tras la determinación de la dosis, evaluaron los efectos metabólicos in vivo comparando MK-801-GLP-1 con la terapia con MK-801 y los vehículos.

El equipo confirmó la eficacia de MK-801-GLP-1 en el manejo del equilibrio energético al normalizar el peso corporal y la masa grasa en comparación con los controles de la misma edad.

Realizaron estudios transcriptómicos comparativos para determinar los efectos del conjugado en el tronco encefálico y el sistema de recompensa mesolímbico. La diferencia significativa en la pérdida de peso entre ambos tratamientos podría complicar la interpretación de los cambios en la regulación transcripcional.

Las inyecciones subcutáneas diarias de MK-801 resultaron en reducciones dosis-dependientes de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por otro lado, la terapia crónica aumentó la hipertermia y la hiperlocomoción, lo que la hace inadecuada para el manejo de la obesidad.

En varios modelos de roedores de enfermedades metabólicas y obesidad, el tratamiento con la combinación MK-801-GLP-1 corrigió significativamente la obesidad, la diabetes y la dislipidemia.

Diferencias significativas en las respuestas proteómicas y transcriptómicas de las células hipotalámicas asociadas con la plasticidad sináptica y la transmisión glutamatérgica indican que el conjugado puede inducir cambios neuroestructurales en las neuronas que expresan el péptido similar al glucagón-1.

Los beneficios del MK-801 para la pérdida de peso podrían deberse a una combinación de efectos sobre el equilibrio energético y la alteración de los hábitos alimentarios. El doble efecto de la inhibición de NMDA en los alimentos podría reducir la eficacia de la exposición sistémica al antagonismo de NMDA para la pérdida de peso.

La importante potencia de pérdida de peso del conjugado MK-801-GLP-1, así como los robustos cambios hipotalámicos en las proteínas y transcripciones relacionadas con la neuroplasticidad del receptor NMDA, sugieren que los cambios inducidos por la focalización mediada por el péptido similar al glucagón-1 en la biodistribución de compuestos pueden eludir eficazmente la administración de MK-801 a las aferencias vagales y dirigirse a las células neuronales en el núcleo del tracto solitario (NTS).

MK-801-GLP-1 redujo el peso corporal de forma sinérgica en ratones, lo que resultó en una reducción de peso del 23 % en comparación con el vehículo en comparación con las monoterapias dosificadas.

En ratones DIO, una sola inyección de GLP-1 o MK-801-GLP-1 redujo los niveles de glucosa en sangre, pero el tratamiento equimolar con MK-801 no tuvo un efecto significativo sobre la glucemia.

Después de nueve días, el grupo tratado con la combinación MK-801-GLP-1 perdió el 15% de su peso, en comparación con el 3,5% del grupo del análogo GLP-1 original.

El estudio demostró que una estrategia molecular bimodal que combina el antagonismo del receptor NMDA y el antagonismo del receptor del péptido 1 similar al glucagón podría corregir con éxito la obesidad, la hiperglucemia y la dislipidemia en modelos de ratones con enfermedades metabólicas.

Este método demuestra la viabilidad de utilizar la focalización regulada por péptidos para crear una modulación celular específica de los receptores ionotrópicos y el potencial terapéutico del agonismo unimolecular combinado del receptor del péptido similar al glucagón-1 y el antagonismo del receptor NMDA para el tratamiento seguro y eficaz de la obesidad. Se requieren más estudios para investigar los efectos de MK-801 en la pérdida de peso en el ámbito clínico.