Tratamiento de la obesidad mediante la inhibición del receptor NMDA dirigido al GLP-1

En un estudio reciente publicado en Nature, los investigadores desarrollaron un nuevo fármaco bimodal, MK-801, que trata con éxito la obesidad, la hiperglucemia y la dislipidemia en modelos murinos de metabolismo. Enfermedades al combinar el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) con el antagonismo del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).

El receptor NMDA es un importante canal iónico cerebral que influye en la homeostasis del peso corporal. La obesidad se asocia con la neurotransmisión glutamatérgica y la plasticidad sináptica mediada por los receptores NMDA.

En ratones, la inhibición de la función del receptor NMDA en el tronco del encéfalo aumenta la ingesta de alimentos a corto plazo, pero el antagonismo de estos receptores en el hipotálamo disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal.

Los inhibidores del receptor NMDA, como MK-801 y memantina, reducen el aumento de peso en ratas y reducen la ingesta de alimentos sabrosos en roedores y primates no humanos. Estos antagonistas también suprimen los atracones en humanos.

En esta revisión, los investigadores desarrollaron un nuevo compuesto, MK-801, que combina un antagonista de molécula pequeña con un agonista peptídico para el tratamiento de la obesidad. P>

MK-801 proporciona un modificador del receptor ionotrópico de molécula pequeña dirigido al receptor acoplado a proteína G. Para evitar problemas asociados con el bloqueo no específico de los receptores NMDA, el equipo creó una combinación de fármacos basados en péptidos, incluido el inhibidor del receptor NMDA MK-801 y un análogo de GLP-1.

Utilizaron un enlace disulfuro reducible para diseñar mecanismos sensibles a redox para mediar la liberación intracelular de MK-801, lo que permitió la actividad celular aditiva de los agonistas de GLP-1 y los antagonistas de NMDA.

Los investigadores desarrollaron MK-801 escindiendo y purificando péptidos después de producir un conector disulfuro y evaluar la capacidad del compuesto para transmitir protracción. Funcionaron el conector disulfuro después de reaccionar con un fármaco que contenía amina.

Se evaluaron in vitro mediante cromatografía líquida de ultra rendimiento de fase reversa (UPLC) y ensayos de transferencia de energía por resonancia bioluminiscente (BRET).

También se han creado conjugados que contienen varios análogos de péptidos, incluido el péptido YY (PYY), el péptido insulinotrópico de glucosa (GIP) y un coagonista GIP/GLP-1. Estos conjugados pueden aumentar la eficacia de la pérdida de peso.

Los investigadores examinaron las características glucometabólicas de MK-801 en el modelo de ratón diabético db/db y en ratas dobles macho Sprague-Dawley (SD). Estudiaron el perfil adverso de MK-801-GLP-1, especialmente sus efectos sobre la hipertermia y la hiperlocomoción.

Realizaron estudios de fenotipado metabólico y calorimetría indirecta utilizando ratones DIO C57BL/6J. Después de determinar la dosis, evaluaron los efectos metabólicos in vivo, comparando MK-801-GLP-1 con la terapia y los vehículos MK-801.

El equipo confirmó la eficacia de MK-801-GLP-1 en la gestión del equilibrio energético mediante la normalización del peso corporal y la masa grasa en comparación con grupos de control de la misma edad.

Realizaron estudios transcriptómicos comparativos para determinar los efectos del conjugado en el tronco del encéfalo y el sistema de recompensa mesolímbico. La diferencia significativa en la pérdida de peso entre los dos tratamientos puede complicar la interpretación de los cambios en la regulación transcripcional.

Las inyecciones subcutáneas diarias de MK-801 dieron como resultado reducciones dosis dependientes en la ingesta de alimentos y el peso corporal. La terapia crónica, por otro lado, aumenta la hipertermia y la hiperlocomoción, lo que la hace inadecuada para el tratamiento de la obesidad.

En varios modelos de enfermedad metabólica y obesidad en roedores, el tratamiento con la combinación MK-801-GLP-1 corrigió significativamente la obesidad, la diabetes y la dislipidemia.

Las diferencias significativas en las respuestas proteómicas y transcriptómicas de las células hipotalámicas asociadas con la plasticidad sináptica y la transmisión glutamatérgica indican que el conjugado puede causar cambios neuroestructurales en las neuronas que expresan el péptido 1 similar al glucagón.

Los beneficios de pérdida de peso de MK-801 pueden deberse a una combinación de efectos sobre el equilibrio energético y hábitos alimentarios alterados. Los efectos bidireccionales de la inhibición de NMDA en la dieta pueden reducir la eficacia de la pérdida de peso de la exposición sistémica al antagonismo de NMDA.

La importante eficacia del conjugado MK-801-GLP-1 para perder peso, así como los fuertes cambios hipotalámicos en las proteínas y transcritos asociados con la neuroplasticidad del receptor NMDA, indican que los cambios en la biodistribución del compuesto causados por el péptido similar al glucagón La focalización regulada por -1 puede evitar eficazmente la entrega de MK-801 a las aferencias vagales y apuntar a las células neuronales en el núcleo del tracto solitario (NTS).

MK-801-GLP-1 redujo el peso corporal de forma sinérgica en ratones, lo que resultó en una reducción de peso del 23 % v/v en comparación con las monoterapias dosificadas.

En ratones DIO, una única inyección de GLP-1 o MK-801-GLP-1 redujo los niveles de glucosa en sangre, pero el tratamiento equimolar con MK-801 no tuvo ningún efecto significativo sobre la glucemia.

Después de nueve días, el grupo tratado con la combinación MK-801-GLP-1 había perdido el 15 % de su peso, en comparación con el 3,5 % en el grupo del análogo original de GLP-1.

El estudio demostró que una estrategia molecular bimodal que combina el antagonismo del receptor NMDA y el antagonismo del receptor del péptido 1 similar al glucagón podría corregir con éxito la obesidad, la hiperglucemia y la dislipidemia en modelos murinos de enfermedades metabólicas.

Este método demuestra la viabilidad del uso de la orientación regulada por péptidos para crear una modulación celular específica de los receptores ionotrópicos y el potencial terapéutico del agonismo del receptor del péptido 1 similar al glucagón combinado unimolecular y el antagonismo del receptor NMDA para el tratamiento seguro y eficaz de la obesidad.. Se requieren más estudios para examinar los efectos de pérdida de peso de MK-801 en un entorno clínico.