"Antibióticos ocultos": una nueva clase de sustancias antimicóticas presentes en un hongo común

Los científicos han demostrado que si no se analizan extractos "crudos" de microorganismos en su conjunto, sino que primero se separan en fracciones y se filtran rápidamente las moléculas conocidas mediante espectros de masas, comienzan a emerger sustancias activas ocultas en las mismas muestras. Así fue como descubrieron las coniotinas, lipopeptibióticos lineales poco comunes del hongo Coniochaeta hoffmannii. La coniotina A resultó ser activa contra las cuatro bacterias problemáticas de la lista de la OMS: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus; además, ataca el β-glucano de la pared celular, lo que provoca que la célula "reconstruya" la pared y se vuelva más vulnerable a la caspofungina. El trabajo se publicó en Nature Communications.

Fondo

• ¿Por qué se necesitan tanto los nuevos antifúngicos? En la práctica clínica, existen varias clases principales de agentes sistémicos (azoles, polienos, equinocandinas; recientemente se han añadido ibrexafungerp, rezafungina, etc.), y la resistencia crece más rápido que la aparición de nuevos fármacos con dianas terapéuticas. Las revisiones de la línea de productos destacan: hay avances, pero el margen de oportunidad aún es limitado.
• ¿Por qué Candida auris? Es una levadura nosocomial con frecuente multirresistencia, brotes hospitalarios y desenlaces graves. La OMS la ha clasificado como una prioridad crítica junto con C. albicans, A. fumigatus y C. neoformans. Las directrices de los CDC enfatizan específicamente las pruebas de susceptibilidad y el monitoreo de la resistencia.
• El problema de las equinocandinas (caspofungina, etc.). Son la base del tratamiento invasivo de la candidiasis: bloquean la síntesis de β-1,3-D-glucano en la pared celular. Sin embargo, cada vez se encuentran más mutaciones de FKS1 que reducen la sensibilidad a las equinocandinas en C. auris; de ahí el interés en moléculas que "bloquean" la acción de la caspofungina o evitan sus puntos débiles.
• De dónde podrían provenir los nuevos esqueletos moleculares. Históricamente, los productos naturales de hongos y bacterias han sido la principal fuente de quimiotipos antiinfecciosos. Sin embargo, los extractos "crudos" suelen estar saturados de compuestos conocidos dominantes. Por lo tanto, los análisis modernos se basan en el fraccionamiento preliminar y la desreplicación mediante LC-MS/MS y redes moleculares (GNPS, SNAP-MS) para filtrar rápidamente los metabolitos "muy familiares" y detectar metabolitos raros.
• ¿Quiénes son los peptaibióticos? Son péptidos lineales no ribosómicos ricos en el inusual aminoácido Aib, presentes con mayor frecuencia en hongos del género Trichoderma. Esta clase es conocida por su actividad de membrana y resistencia a la proteólisis. Los lipopeptaibióticos son su variedad de cola gruesa. En este contexto, el descubrimiento de coniotinas en Coniochaeta amplía la geografía de la clase y proporciona un nuevo esqueleto químico.
• Lo que el presente artículo añade. Los autores demostraron que una biblioteca de extractos microbianos prefraccionados + desreplicación rápida de MS aumentó drásticamente el rendimiento de candidatos "realmente nuevos", y en esta plataforma aislaron las coniotinas A–D: lipopeptaibióticos activos contra C. auris y otros hongos clínicamente importantes. El objetivo es el β-glucano de la pared celular; el efecto conduce a sinergia con caspofungina. Esto es tanto un nuevo mecanismo (la actividad de membrana se describió con mayor frecuencia para los peptaibióticos) como una idea práctica para combinaciones donde las equinocandinas "caen".
• ¿Por qué todo esto en la práctica? C. auris con mutaciones FKS y biopelículas ya limita la elección de terapia; nuevas moléculas que interfieren con la arquitectura de la pared y potencian las equinocandinas son una forma prometedora de reducir el riesgo de fracaso del tratamiento y la resistencia a la derivación.

Cómo se encontró al "novato"

Los investigadores ensamblaron una biblioteca de extractos prefraccionados de bacterias y hongos y los analizaron contra dos especies de Candida, C. auris y C. albicans. Este enfoque aumentó drásticamente el número de aciertos en comparación con los extractos crudos y permitió una rápida desreplicación de clases conocidas (eniatinas, surfactinas, tunicamicinas) a partir de huellas dactilares MS/MS, centrándose en el pico de actividad desconocido de Coniochaeta. Guiados por la actividad de las fracciones, el equipo aisló cuatro moléculas relacionadas, las coniotinas A–D. Su ascendencia fue confirmada por un grupo híbrido PKS–NRPS (~182 kb; 21 módulos NRPS — exactamente 21 residuos de aminoácidos del péptido). El grupo contiene muchos aminoácidos inusuales (p. ej., ácido α-aminobutírico, Aib), que es típico de los peptibióticos y está asociado con su resistencia a la proteólisis.

¿Cuánto "toma" el hongo (MIC de la tabla)?

En pruebas de sensibilidad (dilución en microcaldo), la coniotina A mostró:

• C. auris (aislamientos clínicos resistentes): CMI 8 μg/ml en tres cepas; 4 μg/ml en una. A modo de comparación, caspofungina en estas cepas: CMI 64 μg/ml, y fluconazol - >64 μg/ml.
• A. fumigatus (incluido FluR): CMI 4 μg/mL; el fluconazol es ineficaz (>64 μg/mL) y la caspofungina es débil (64 μg/mL).
• C. neoformans H99: CMI 4 μg/ml.

Una ventaja aparte es la selectividad: en los eritrocitos humanos, la hemólisis comenzó sólo a >256 μg/ml, lo que es significativamente “más lejos” que los niveles terapéuticos de la anfotericina B (8 μg/ml en la misma prueba).

Cómo funciona

La coniotina A no se acumula dentro de la célula y llega a la superficie:

• Se une al β-glucano de la pared celular (espectrometría de masas pull-down).
• Impide que la β-1,3-glucanasa descomponga la laminarina e inhibe la activación del factor G (reactivo Glucatell®).
• Induce una respuesta de remodelación de la pared (crecimiento de quitina, engrosamiento de los septos) y alteraciones morfológicas visibles en imágenes confocales y de TEM.
  Como resultado, C. auris se vuelve más sensible a la caspofungina: en un tablero de ajedrez, la combinación reduce drásticamente la CMI de caspofungina hasta el umbral clínico del CLSI de 2 μg/mL para aislamientos "graves".

¿Existen modelos vivos?

Sí, pero aún no en mamíferos: en un modelo de C. elegans, la coniotina A (8 μg/ml) redujo la colonización por C. albicans y prolongó la vida de los gusanos infectados conC. auris multirresistente en comparación con la anfotericina B y el grupo control. Esta es una breve demostración técnica de su potencial; los mamíferos son el siguiente paso.

¿Por qué es esto importante?

• Se necesitan urgentemente nuevas clases. La clínica solo cuenta con tres grupos principales de antifúngicos sistémicos en su arsenal; la resistencia está aumentando, y Candida auris es una prioridad crítica en la lista de la OMS. Por lo tanto, cualquier «nuevo esqueleto» de una molécula con un mecanismo diferente vale su peso en oro.
• La plataforma también es una bendición. El enfoque en sí mismo (fraccionamiento económico + cribado y desreplicación rápidos de MS) ayuda a detectar metabolitos raros y atenuados que se pierden en el contexto de los compuestos dominantes en el extracto crudo. Esto es escalable para laboratorios académicos, no solo para grandes cribados farmacéuticos.
• Combinaciones con equinocandinas: un impacto preciso en la superficie del β-glucano ancla la caspofungina a su objetivo: una estrategia lógica para superar la resistencia de C. auris.

Una mosca en la sopa y planes

Aún no existen datos en mamíferos: necesitamos comprobar la farmacocinética, la toxicología, la ventana terapéutica y elegir una forma de administración (probablemente parenteral o tópica, dada la fisicoquímica de la molécula). La estructura y el contacto con el β-glucano deben aclararse mediante RMN/cristalografía, y debe comprobarse el riesgo de resistencia bajo presión prolongada. Sin embargo, las coniotinas ya parecen candidatas reales para el uso preclínico, y la plataforma en sí misma es una vía hacia otros antifúngicos naturales ocultos.

Fuente: Chen X. et al. Coniontinas, lipopetaibióticos activos contra Candida auris identificados a partir de una biblioteca de fraccionamiento de productos naturales microbianos. Nature Communications 16, 7337 (2025), publicado el 8 de agosto de 2025. Tabla de CMI y experimentos con mecanismos clave en el artículo principal.