Los genes del Alzheimer no son iguales para todos: un estudio descubre 133 nuevas variantes de riesgo

En lo que respecta a la demencia, la genética se ha centrado durante mucho tiempo casi exclusivamente en Europa. Un nuevo artículo publicado en Nature Communications rompe esta perspectiva: científicos han recopilado el mayor catálogo multinacional de variantes asociadas con la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (EA/EADR) hasta la fecha, y han demostrado que los efectos de genes clave dependen en gran medida del origen. Y lo que es más importante, ¿cómo se comporta el famoso APOE ε4 y qué otras variantes pueden potenciar o, por el contrario, mitigar su impacto?

Antecedentes del estudio

La enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas (EA/ERDA) tienen un fuerte componente genético: desde variantes raras de alta penetración en los genes APP y PSEN1/2 (formas familiares) hasta docenas de alelos comunes de baja y media potencia, que configuran un riesgo poligénico. En este contexto, un gen, APOE, sigue siendo un factor clave: el alelo ε4 aumenta significativamente la probabilidad de la enfermedad y desplaza la edad de inicio, mientras que ε2 ofrece mayor protección. Sin embargo, la magnitud del efecto no es universal: depende del origen genético, la estructura de ligamiento en torno a APOE y los modificadores vecinos.

Históricamente, la gran mayoría de los estudios genéticos sobre la demencia se han realizado en muestras de ascendencia europea. Este «eurocentrismo» reduce la transferibilidad de los resultados: los marcadores, paneles e índices poligénicos funcionan peor en personas de ascendencia africana, latinoamericana, sudasiática y de otras procedencias; las variantes raras simplemente pasan desapercibidas porque son escasas o inexistentes en los europeos. Como resultado, los profesionales clínicos reciben listas sesgadas de alelos de riesgo, y los pacientes reciben estimaciones menos precisas del riesgo individual y prerrequisitos menos sólidos para la prevención dirigida.

Se han diseñado proyectos multinacionales a escala de biobanco para subsanar esta deficiencia. Permiten simultáneamente: (1) refinar el mapa de variantes raras y de empalme en los genes clave de AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, etc.); (2) buscar modificadores de riesgo en portadores de APOE ε4 (alelos en TOMM40 y regiones adyacentes, así como loci fuera del cromosoma 19); (3) reevaluar la patogenicidad de las variantes, considerando las frecuencias y los efectos en diferentes poblaciones. Esto proporciona paneles genéticos más precisos, mejora la portabilidad de la puntuación poligénica y abre la puerta a la búsqueda de alelos resistentes, aquellos que mitigan la vulnerabilidad de ε4.

El contexto clínico es claro: cuanto mejor comprendamos la arquitectura de riesgo específica de cada población, mejor podremos diseñar el cribado, estratificar a los pacientes para las pruebas y orientar las intervenciones preventivas. Para la ciencia, esto supone un paso de la «genética europea promedio» a un panorama de riesgo ancestral individualizado, donde un mismo fenotipo se compone de diferentes combinaciones genéticas y, por lo tanto, requiere soluciones diagnósticas y terapéuticas diferentes.

¿Qué hicieron?

• Combinamos 5 biobancos (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Analizamos 25.001 casos de demencia y 93.542 controles de 11 ancestros genéticos (mezclas europeas, africanas, latinoamericanas, asquenazíes, etc.).
• Escaneamos 11 genes “centrales” de AD/ADRD: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

El estudio no se limitó a compilar las bases de datos. El equipo buscó específicamente variantes raras y de empalme, verificó su patogenicidad mediante ClinVar/ACMG/CADD, calculó el riesgo poligénico en la muestra con mayor potencia (ADSP) y, lo más importante, analizó los modificadores de riesgo en portadores de APOE ε4 en diferentes poblaciones. El resultado es una hoja de ruta para futuras terapias dirigidas y ensayos clínicos justos e inclusivos.

Principales hallazgos

• Se identificaron 156 variantes, 133 de las cuales eran nuevas. Esta es la mayor reposición del panel de AD/ADRD hasta la fecha.
• Se encontraron 26 variantes potencialmente causales en grupos no europeos, y 18 completamente ausentes entre los europeos: otro argumento por el cual no podemos limitarnos a una sola población.
• De hecho, el APOE "actúa de manera diferente": por ejemplo, rs449647-T aumentó el riesgo en los portadores de ε4 de ascendencia africana, pero lo disminuyó en los europeos; TOMM40:rs11556505-T se asoció con un mayor riesgo en los portadores de ε4, especialmente en Europa.
• Se han identificado posibles mitigadores de riesgo en los portadores de ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G, candidatos a efectos protectores o modificadores dependientes de la ascendencia.
• Los controles contenían 23 variantes que anteriormente se consideraban “patógenas”, un recordatorio de que es necesario repensar las anotaciones teniendo en cuenta el origen y las grandes bases de datos.

Para entender la escala y la “textura” de los hallazgos, los autores proporcionan ejemplos de “migrantes” entre diagnósticos: PSEN1 p.R269H se encontró no solo en el Alzheimer temprano, sino también en el Alzheimer de inicio tardío, y TARDBP p.G287S, conocido por la ELA, se observó por primera vez en la demencia temprana; tales encrucijadas ayudan a explicar los fenotipos mixtos en los pacientes.

¿Por qué esto es importante ahora?

• Más precisamente, objetivos: diferentes ancestros, diferentes combinaciones de riesgo. Las terapias y los paneles preventivos deben tener esto en cuenta.
• Ensayos justos: para garantizar que los medicamentos funcionen “para todos”, los ECA necesitan cohortes multiétnicas y estratificación por modificadores APOE.
• Consejo genético correcto: la opción “patógeno en unos, neutral en otros” deja de ser una paradoja y se convierte en la norma de la genómica clínica.

¿Cómo exactamente se investigó?

• WGS con lecturas cortas (NovaSeq; alineada con GRCh38), detección de variantes sin sentido/desplazamiento del marco de lectura/detención y empalme, seguido de filtrado para CADD>20 y frecuencia de “solo casos”.
• En el Biobanco del Reino Unido, se encontraron 815 variantes de genes diana en la etapa de descubrimiento; la verificación se llevó a cabo en ADSP y 100KGP.
• Se evaluó la superposición de fenotipos (AD, DLB, FTD, etc.); de ahí las historias sobre GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

¿Qué cambios produce esto en la práctica y en la ciencia?

• Los paneles de diagnóstico deben “vivir” y estar localizados: la misma “familia” de genes, pero diferentes prioridades por ancestros.
• Biobancos ≠ “volcado de datos”: los autores abrieron un navegador en línea (MAMBARD) con frecuencias/asociaciones de ascendencia, una herramienta para la verificación rápida de hallazgos raros por parte de médicos e investigadores.
• Nuevas hipótesis de prevención: la búsqueda de variantes “resistentes” (que retrasan la aparición de la enfermedad en portadores de ε4) es el camino hacia estrategias de intervención motivadas genéticamente.

Matices y limitaciones

• Éste es un mapa de asociación genética, no biología funcional: se necesitan experimentos con "novatos".
• No todos los marcadores (por ejemplo, las expansiones C9ORF72) son detectados por las lecturas cortas de WGS: algunas de las variantes "complejas" permanecen "detrás de escena".
• La estandarización de los fenotipos en los biobancos y la calidad de las anotaciones son un desafío constante, pero la escala y la replicación en múltiples bases de datos hacen que las inferencias sean más sólidas.

Resumen

El trabajo no solo amplía la lista de "sospechosos" genéticos en la demencia, sino que nos enseña a interpretar la genética en el contexto de los ancestros. Para la práctica clínica, esto implica una selección más precisa de pruebas y dianas, y para la ciencia, la creación de RCT inclusivos y la búsqueda de modificadores de riesgo que puedan "encubrir" la vulnerabilidad de APOE ε4.

Fuente: Khani M., Akçimen F., Grant SM, et al. Caracterización genética a escala de biobanco de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas en diversas ascendencias. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y