Estatinas vs. Metástasis: La atorvastatina frena el cáncer de pulmón mesenquimal

Un fármaco común para el corazón, la atorvastatina, también podría ser útil en oncología. Un estudio publicado en Scientific Reports demostró que este fármaco inhibe selectivamente el crecimiento, la migración y la invasión de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con características mesenquimales. El mecanismo consiste en el bloqueo de la actividad nuclear de YAP/TAZ, coactivadores clave de la vía Hippo, mediante la depleción del metabolito GGPP en la vía del mevalonato. Este efecto prácticamente no afecta a las células epiteliales; es el fenotipo el que determina la sensibilidad a las estatinas.

Antecedentes del estudio

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer, y el progreso en muchos subtipos moleculares aún es modesto. La variante con características mesenquimales pronunciadas (EMT-alta) es especialmente persistente: estos tumores metastatizan más rápido, responden peor a la quimioterapia e inmunoterapia estándar y son propensos a la farmacorresistencia después de regímenes dirigidos. Biológicamente, este fenotipo agresivo suele asociarse con una mayor actividad de los coactivadores YAP/TAZ (vía Hippo), que incluyen programas de migración, invasión y supervivencia de las células tumorales.

La vía Hippo-YAP/TAZ es sensible a las señales mecánicas y al estado del citoesqueleto, que a su vez se alimenta de los productos de la vía del mevalonato: isoprenoides (p. ej., GGPP), necesarios para la prenilación de las GTPasas pequeñas (Rho/Rac). Cuando la prenilación se ve afectada, la actividad de la señalización de Rho disminuye y YAP/TAZ penetra menos en el núcleo, activando débilmente sus dianas. Esto convierte a la vía del mevalonato en un punto de ataque indirecto atractivo para los tumores dependientes de YAP/TAZ.

Las estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han utilizado de forma segura desde hace tiempo en cardiología, y en modelos preclínicos se ha demostrado su capacidad para agotar la reserva de GGPP e interferir con esos mismos nódulos prenilables, lo que afecta la migración y proliferación de células cancerosas. Sin embargo, las observaciones clínicas sobre el efecto anticancerígeno de las estatinas son contradictorias, probablemente debido a la heterogeneidad biológica de los tumores: si la sensibilidad está determinada por el fenotipo (EMT) y la dependencia de YAP/TAZ, los análisis "promedio" desdibujan la señal.

De ahí la lógica del trabajo actual: no evaluar las estatinas en general en el CPNM, sino centrarse en el subtipo mesenquimal, donde YAP/TAZ desempeña un papel fundamental. Si se demuestra que una estatina en estos tumores inhibe selectivamente la actividad nuclear de YAP/TAZ e inhibe su invasividad, se abrirá una ventana para el reposicionamiento de una clase de fármacos económicos y bien estudiados como tratamiento adyuvante, mediante la selección de biomarcadores de pacientes (firma de EMT, dianas de YAP/TAZ) y combinaciones racionales con los estándares de tratamiento actuales.

¿Qué hicieron los científicos?

• Se comparó el efecto de la atorvastatina en varias líneas celulares de CPCNP con diferentes características de transición epitelio-mesenquimal (EMT), que van desde "epitelial" a "mesenquimal".
• Se midió la viabilidad, la migración, la invasión, así como la localización de YAP/TAZ (núcleo/citoplasma) y la expresión de sus genes diana.
• Además, se “desactivaron” los ARNi de YAP y TAZ para probar cuán críticos son los propios coactivadores para la proliferación.
• El efecto antimetastásico se probó in vivo en embriones de pollo (modelo CAM) y en modelos de xenotrasplante en ratones.

En el circuito mesenquimal, todo funcionó a la perfección. La atorvastatina redujo de forma fiable la proliferación, la migración y la invasión en células mesenquimales (la vimentina↑, la E-cadherina, está ausente en la membrana), mientras que las líneas epiteliales respondieron débilmente. Paralelamente, en células sensibles, YAP/TAZ abandonó el núcleo, sus genes diana se desactivaron (por ejemplo, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), y la doble inhibición de YAP+TAZ suprimió el crecimiento en todas las líneas analizadas; es decir, la vía es importante para todos, pero las estatinas la inhiben con mayor eficacia en el subtipo mesenquimal.

Brevemente sobre el mecanismo

• Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa → la síntesis de GGPP, la “unión” de las GTPasas pequeñas, disminuye.
• Sin GGPP, la señalización Rho, que normalmente impulsa a YAP/TAZ hacia el núcleo, funciona peor.
• Conclusión: los YAP/TAZ fosforilados permanecen en el citoplasma y no activan los genes de resistencia al crecimiento/movimiento/apoptosis.

Principales hallazgos

• Selectividad del fenotipo: los CPNM “mesenquimales” son significativamente más sensibles a la atorvastatina que los CPNM “epiteliales”.
• YAP/TAZ es un punto débil: su supresión combinada por ARNi inhibe el crecimiento de todas las líneas; la atorvastatina reduce específicamente la localización nuclear y la actividad de YAP/TAZ con mayor fuerza en las células mesenquimales.
• Una señal antimetastásica in vivo: en el modelo CAM, las estatinas redujeron la siembra de células en los pulmones embrionarios; en el xenoinjerto de ratón, hubo una tendencia, pero el modelo no era ideal – los autores enfatizan la necesidad de pruebas ortotópicas.
• Heterogeneidad incluso entre los “mesenquimales”: una de las líneas (RERF-LC-MS) respondió más débilmente, probablemente debido a una menor dependencia de YAP/TAZ.

¿Por qué es esto importante?

El CPNM con EMT pronunciada es un subtipo más agresivo, propenso a metástasis y resistencia al tratamiento. El trabajo sugiere reposicionar las estatinas como tratamiento adyuvante en este grupo, por ejemplo, junto a los inhibidores del EGFR, donde la actividad de YAP se asocia con resistencia a fármacos. Al mismo tiempo, no todos los pacientes necesitan una estatina para el cáncer: la selección de biomarcadores es crucial: la firma YAP/TAZ y el fenotipo de EMT.

Cómo esto puede afectar la práctica

• A quién buscar: pacientes con CPCNP/YAP-TAZ-alto/EMT-alto (vimentina↑, E-cadherina↓; paneles de transcriptoma diana YAP/TAZ).
• Modo de empleo: en combinación con el tratamiento principal (objetivos, quimioterapia, IT) - como un intento de suprimir la invasividad/migración y mejorar la respuesta.
• Qué monitorear: expresión de objetivos YAP/TAZ y dinámica de marcadores EMT en el contexto de la adición de estatinas.

Pero mantengamos la cabeza fría.

• Se trata de biología in vivo pre y temprana: modelos celulares, CAM, xenoinjertos, sin confirmación ortotópica completa y sin resultados clínicos.
• La sensibilidad depende del fenotipo; no se debe esperar un efecto universal “en todos los casos de CPCNP”.
• La dosis/farmacocinética del uso de estatinas oncológicas, las interacciones farmacológicas y el riesgo de miopatía requieren un diseño clínico cuidadoso.

Contexto en dos frases

YAP/TAZ es uno de los impulsores clave del comportamiento maligno en muchos tumores, incluido el CPCNP; su actividad aumenta específicamente en los subtipos mesenquimales. Es lógico que, donde YAP/TAZ es más potente, la inhibición de la vía del mevalonato produzca un efecto antitumoral más pronunciado, y esto es precisamente lo que demuestra el trabajo.

Resumen

La atorvastatina presenta un mecanismo convincente contra el CPNM mesenquimal: mediante YAP/TAZ, no solo ralentiza el crecimiento celular, sino que también altera la motilidad y la invasión celular. Ahora es el momento de que los modelos ortotópicos y los ensayos clínicos pragmáticos con selección de biomarcadores comprendan a quién y en qué contexto esta estrategia adyuvante realmente ayuda.

Fuente: Ishikawa T. et al. La atorvastatina exhibe efectos anticancerígenos al inhibir la actividad de YAP/TAZ en el cáncer de pulmón de células no pequeñas de tipo mesenquimal. Scientific Reports 15:30167 (publicado el 18 de agosto de 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2