Las células inmunes modificadas genéticamente muestran potencial para prevenir el rechazo de órganos

Una terapia celular de prueba de principio que puede "desarmar" a pacientes altamente inmunosensibilizados antes del trasplante de órganos se presentó en Frontiers in Immunology. Los científicos diseñaron células T reguladoras (Treg) con un receptor de anticuerpo anti-HLA quimérico (CHAR) — esencialmente, con un "cebo" de la proteína HLA-A2 que activa a las Tregs cuando entra en contacto con células B que producen anticuerpos anti-HLA-A2. In vitro, estas CHAR-Tregs reconocieron y suprimieron la producción de IgG de alta afinidad en pacientes presensibilizados, mientras que mantuvieron la "identidad" de las Tregs (FOXP3/HELIOS) y no mataron a las células diana. Esto proporciona una oportunidad para la desensibilización dirigida sin inmunosupresión total.

Antecedentes del estudio

En transplantología, el principal "conflicto de intereses" son los anticuerpos contra los antígenos HLA del donante. Tras transfusiones, embarazos o trasplantes previos, el receptor suele desarrollar sensibilización: la IgG anti-HLA y las células B de memoria, listas para desplegarse rápidamente, ya circulan en la sangre. Estos pacientes son menos compatibles, esperan más tiempo para recibir un órgano y presentan un mayor riesgo de rechazo agudo y crónico de anticuerpos. Los protocolos estándar de desensibilización (plasmaféresis/inmunoadsorción, altas dosis de IgIV, rituximab, inhibidores del proteasoma, imlifidasa) actúan de forma amplia y brusca: reducen el conjunto total de anticuerpos o células, pero no se dirigen a clones "peligrosos" específicos y conllevan toxicidad y riesgos infecciosos.

El sistema inmunitario tiene su propio freno: las células T reguladoras (Treg), que mantienen la tolerancia a los agentes extraños. En los últimos años, la terapia con Treg se ha convertido en una estrategia clínica real, pero en su versión estándar no es selectiva: las células inyectadas no distinguen contra qué antígeno se desarrolla la reacción. Por lo tanto, los investigadores intentan dar en el blanco: dotar a las Treg de receptores artificiales que se activan solo cuando encuentran la señal adecuada. Así surgió la idea de los receptores quiméricos (similares en esencia a las tecnologías CAR), pero ensamblados no a partir de anti-CD19, sino de los dominios de las propias moléculas HLA, de modo que las Treg se activan cerca de los linfocitos B, produciendo los anticuerpos anti-HLA correspondientes.

Los requisitos críticos para estas células Treg "dirigidas" son dos. En primer lugar, deben permanecer como Treg verdaderas (manteniendo FOXP3/HELIOS y los programas supresores), sin alterar el fenotipo efector en el contexto de una estimulación intensa. En segundo lugar, su acción debe ser específica: suprimir con precisión los clones B aloespecíficos y los plasmoblastos, interfiriendo mínimamente con el resto del sistema inmunitario, para no aumentar el coste del tratamiento con infecciones ni el riesgo de tumores. Si se soluciona este problema, surgirá un método para una desensibilización suave y precisa antes del trasplante, que reduzca la necesidad de inmunosupresión total después.

Finalmente, un contexto práctico: en algunos pacientes, la sensibilización se dirige a uno o dos alelos problemáticos (p. ej., HLA-A2), y son estos los que bloquean el acceso a los órganos. La terapia celular dirigida a estos obstáculos puede ampliar el grupo de donantes compatibles, acelerar el trasplante y reducir la incidencia del rechazo de anticuerpos, especialmente en niños y receptores con un historial prolongado de contacto con HLA extraños (transfusiones múltiples, trasplantes repetidos). Por lo tanto, la prueba de principio para Tregs inducidos por anti-HLA es un paso importante hacia la inmunomodulación personalizada en transplantología.

Cómo se estructura la nueva célula

• Construcción: dominio extracelular de HLA-A2 + CD8 bisagra + CD28 transmembrana + señalización en tándem CD28-CD3ζ. Este receptor se activa cuando hay un anticuerpo anti-HLA-A2 en la superficie del linfocito B.
• Especificidad: Los CHAR-Treg “comienzan” específicamente en células B anti-A2, sin afectar el resto de la inmunidad.
• Perfil Treg seguro: después de la activación, no pierden los marcadores de línea (FOXP3, HELIOS), es decir, permanecen “frenos” y no se convierten en “gas”.
• No citotóxico: a diferencia de las células T CD4 convencionales modificadas con el mismo receptor, los CHAR-Treg no matan las células anti-A2, sino que suprimen su función.

¿Qué se comprobó exactamente?

• Modelo de paciente ex vivo: Las células mononucleares de sangre de pacientes presensibilizados con HLA-A2 se cebaron con estímulos (HLA-A2-K562), luego se añadieron CHAR-Treg y se midió la composición de IgG (ELISA) y de células B (citometría de flujo espectral, UMAP).
• Resultado: después de 48 horas y 5 días, la producción de IgG se redujo significativamente (en 2 de 3 muestras de pacientes), la proporción de células B en general disminuyó sin una “elección” obvia entre subtipos (naive, memoria, zona marginal, plasmoblastos).
• Interpretación de los autores: La sensibilidad del ensayo se puede aumentar mediante una prueba ELISA específica contra A2 y una evaluación separada de las clases de IgG; se necesitan pruebas en un mayor número de pacientes y para otros alelos HLA (por ejemplo, A24).

¿Por qué es esto importante para el trasplante?

Hoy en día, el 20% de los receptores primarios y hasta el 75% de los receptores repetidos ya presentan anticuerpos anti-HLA, lo que reduce drásticamente la cantidad de donantes idóneos y obliga a administrar altas dosis de inmunosupresión. Los protocolos de desensibilización no selectiva (plasmaféresis, reducción a cero de linfocitos B) no funcionan correctamente y están plagados de complicaciones, desde infecciones hasta nefrotoxicidad y neurotoxicidad (especialmente en niños). Los Tregs dirigidos, que actúan únicamente contra clones B peligrosos, teóricamente permiten un mayor acceso a los órganos y una menor toxicidad general tras el trasplante.

• Principales beneficios potenciales:
  • Antes del trasplante: “eliminar” la sensibilización a un HLA específico y hacer que el paciente sea comparable a un paciente no sensibilizado.
  • Post-trasplante: reducir dosis de inmunosupresión básica y riesgos de rechazo crónico de anticuerpos.
  • Más allá del trasplante: El enfoque tiene aplicaciones potenciales en el VHC e incluso en casos de aborto espontáneo donde la madre desarrolla anticuerpos contra el HLA del padre.

Lo que dicen los propios autores y los informes de prensa

El equipo de MUSC (EE. UU.) califica este trabajo como "el primer paso hacia la inmunosupresión dirigida: suprimir precisamente las células B que amenazan el trasplante, sin afectar al resto del sistema inmunitario". El comunicado destaca el potencial para reducir los efectos secundarios y "nivelar las condiciones" para quienes actualmente son casi imposibles de trasplantar debido a una sensibilización grave.

¿Dónde están los límites y qué sigue?

• Se trata de una prueba de principio in vitro/ex vivo en un número reducido de muestras de pacientes: es prematuro hablar de su aplicación clínica. Se requieren los primeros ensayos en humanos, la validación para diferentes HLA y un análisis exhaustivo de los mecanismos (factores secretados, supresión dependiente del contacto, transcriptómica de CHAR-Treg).
• Es importante determinar la especificidad y la seguridad: asegurarse de que la supresión esté estrictamente dirigida al antígeno y no altere otras ramas de la inmunidad.

Qué recordar

• Los Tregs diseñados con el “cebo” HLA-A2 reconocen y suprimen las células B que son peligrosas para el trasplante.
• In vitro, reducen la producción de IgG en pacientes sensibilizados y mantienen la estabilidad del fenotipo Treg sin citotoxicidad.
• Esta es una alternativa específica a la desensibilización no selectiva, con el potencial de reducir las dosis de inmunosupresión y ampliar el acceso a los trasplantes. El siguiente paso son los ensayos clínicos.

Fuente: Valentín-Quiroga J. et al. Células T reguladoras humanas modificadas con receptor de anticuerpos anti-HLA quiméricos suprimen linfocitos B específicos de aloantígeno en receptores de trasplantes presensibilizados. Frontiers in Immunology, publicado el 15 de agosto de 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385