¿Efectos de Ozempic en el cerebro? Semaglutida y tirzepatida se relacionan con un menor riesgo de demencia y accidente cerebrovascular isquémico.

Un nuevo estudio de cohorte publicado en JAMA Network Open refuerza el debate sobre los "beneficios inesperados" de los fármacos GLP-1RA (semaglutida y tirzepatida). Un análisis de historias clínicas electrónicas estadounidenses reveló que, en personas con diabetes tipo 2 y obesidad, quienes iniciaron tratamiento con semaglutida/tirzepatida presentaron un menor riesgo de demencia, accidente cerebrovascular isquémico y muerte por cualquier causa que pacientes comparables que recibían otros fármacos antidiabéticos. Si bien se trata de una asociación, no de una prueba de causalidad, la señal es convincente y concuerda con los mecanismos biológicos de protección neurovascular.

Antecedentes del estudio

La diabetes tipo 2 y la obesidad aumentan el riesgo de demencia vascular e ictus isquémico: la inflamación crónica, la resistencia a la insulina cerebral, la dislipidemia, la hipertensión y el daño a la microcirculación contribuyen a ello. Incluso con un buen control de la glucosa, algunos pacientes aún presentan un alto riesgo neurovascular, por lo que se está centrando la atención en terapias que mejoran simultáneamente el metabolismo y el peso corporal y que pueden afectar el vínculo vascular y neuroinflamatorio.

Los agonistas del receptor de GLP-1 (ARGLP-1), especialmente la semaglutida, pero también la tirzepatida (un agonista dual de GIP/GLP-1), han demostrado importantes efectos sobre la pérdida de peso, la glucemia y diversos factores de riesgo cardiovascular en los últimos años. Existe una lógica biológica para su posible "beneficio neurovascular": en modelos animales, la activación de la señalización de GLP-1 reduce la neuroinflamación, mejora la función endotelial, afecta la patología amiloide-tau y, en el lecho vascular, afecta la reactividad y la trombosusceptibilidad. Clínicamente, esto puede manifestarse en una reducción de accidentes cerebrovasculares y deterioro cognitivo, pero estos hallazgos requieren datos en humanos.

Hasta hace poco, los datos en humanos eran fragmentarios: muestras de cohortes pequeñas, seguimientos cortos y criterios de valoración heterogéneos. Las comparaciones observacionales se complican por la confusión de las indicaciones y el "efecto del usuario sano": quienes reciben medicamentos modernos suelen tener diferentes niveles de acceso a la atención, motivación y terapia concomitante. Las plataformas modernas de HCE y el emparejamiento por puntuación de propensión reducen estos factores de confusión, pero no los eliminan por completo, por lo que cualquier señal proveniente de las cohortes debe interpretarse como asociaciones, no como una causalidad demostrada.

En este contexto, un amplio estudio basado en HCE representa un paso hacia la respuesta a una pregunta práctica: ¿se asocia el inicio del tratamiento con semaglutida/tirzepatida en personas con diabetes tipo 2 y obesidad con un menor riesgo de demencia, accidente cerebrovascular isquémico y muerte en comparación con regímenes antidiabéticos alternativos? Incluso con asociaciones positivas, el siguiente paso necesario son ensayos aleatorizados, o al menos pragmáticos, con resultados cognitivos y vasculares para comprender qué parte del efecto se debe a la pérdida de peso y la mejora de los factores de riesgo, y qué parte a los efectos directos de esta clase de tratamiento en el cerebro y los vasos sanguíneos.

Lo más importante en dos líneas

• Muestra: 60.860 adultos (después de una comparación 1:1; edad media ~58, 50% mujeres) de la red TriNetX; seguidos durante hasta 7 años.
• Resultados: menor riesgo de demencia (HR 0,63; IC 95% 0,50-0,81), ictus isquémico (HR 0,81; IC 95% 0,70-0,93) y muerte por cualquier causa (HR 0,70; IC 95% 0,63-0,78). El efecto es más pronunciado en personas ≥60 años, mujeres y con un IMC de 30-40.

¿Quién y cómo se estudió?

El estudio es retrospectivo y utiliza datos de la HCE (TriNetX, diciembre de 2017 - junio de 2024). Se compararon dos grupos:

• GLP-1RA: semaglutida o tirzepatida;
• Otros antidiabéticos: metformina, sulfonilurea, inhibidores de DPP-4, SGLT2, tiazolidinedionas, α-glucosidasa.

Utilizamos el emparejamiento por puntaje de propensión para ajustar las características iniciales y los modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular los HR para los resultados: demencia, enfermedad de Parkinson, ICI, accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral y mortalidad total.

Lo que ha cambiado: en cifras

• Demencia: HR 0,63 (−37% riesgo relativo).
• Accidente cerebrovascular isquémico: HR 0,81 (−19%).
• Muerte por cualquier causa: HR 0,70 (−30%).
• Subgrupos: mayor beneficio en ≥60 años, mujeres, IMC 30-40.

Lo que no se encontró

• Enfermedad de Parkinson: no hay diferencias significativas.
• Accidente cerebrovascular hemorrágico: también sin diferencias. El resumen editorial de JAMA
  también enfatiza estos matices.

Cómo podría funcionar (pistas mecánicas)

• Efecto antiinflamatorio en el sistema nervioso central y vasos sanguíneos, reducción de la neuroinflamación.
• Mejora la función endotelial y el control metabólico (glucosa, peso, presión arterial) → menor riesgo vascular.
• Posibles efectos directos de la señalización de GLP-1 en el cerebro.
  Las hipótesis concuerdan con los hallazgos del comunicado de prensa y el material complementario.

¿Qué significa esto para el paciente y el médico?

• En personas con diabetes tipo 2 más obesidad, la terapia con semaglutida/tirzepatida no sólo puede ayudar con el azúcar y el peso, sino que también puede estar asociada con mejores resultados neurovasculares.
• Esto no constituye una prueba de causalidad: factores no observados (estilo de vida, acceso a la atención, comorbilidades) podrían haber influido en las decisiones de tratamiento. Las decisiones de tratamiento son individuales y se basan en las indicaciones clínicas.

Limitaciones a tener en cuenta

• Diseño observacional → la confusión residual es inevitable, incluso con el emparejamiento.
• Basado en códigos EHR: posibles errores de clasificación de eventos.
• No existe aleatorización de dosis y duración ni un control estricto de la medicación concomitante.
• Se necesitan ECA y confirmación prospectiva del beneficio neurovascular.

Resumen

En pacientes obesos con diabetes tipo 2, la semaglutida/tirzepatida se asocia con un menor riesgo de demencia, accidente cerebrovascular isquémico y muerte hasta por 7 años. Esta es una señal alentadora, pero observacional: refuerza la idea de que los AR-GLP-1 pueden proporcionar beneficios neurovasculares más allá del control glucémico y sienta las bases para futuros ensayos aleatorizados.

Fuente: Lin HT et al. Neurodegeneración y accidente cerebrovascular tras semaglutida y tirzepatida en pacientes con diabetes y obesidad. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Nota de prensa publicada el 15 de julio de 2025.