Cómo el cuerpo aprende a eludir los fuertes medicamentos contra el cáncer

Existen fármacos (por ejemplo, la alovudina) que se incrustan en el ADN durante su copia y lo detienen: la cadena se rompe y la célula no puede dividirse normalmente; esto es útil contra virus y cáncer. Sin embargo, algunas células logran sobrevivir. Un nuevo artículo publicado en Nucleic Acids Research explica cómo: la enzima FEN1 ayuda a "limpiar los escombros", y la proteína 53BP1, por el contrario, a veces lo bloquea todo con una cinta adhesiva e interfiere con la reparación. El equilibrio entre ambos determina si la célula se romperá o se escurrirá.

Fondo

¿Qué tipo de medicamentos y por qué son necesarios? Hay fármacos que se incorporan al ADN durante su copia y lo detienen: la cadena se rompe y la célula no puede dividirse. Esto es útil contra virus y algunos tumores. Un ejemplo es la alovudina.

¿Dónde está el problema? Dos problemas a la vez:

1. Algunas células normales sufren efectos secundarios;
2. Algunas células cancerosas aprenden a sobrevivir a estos fármacos, por lo que su eficacia disminuye. No está del todo claro por qué ocurre esto.

Cómo se copia el ADN en general. Imaginemos la construcción de una carretera: una corriente va en una franja continua (la hebra conductora), la segunda en fragmentos cortos (la hebra rezagada). Estos fragmentos —«fragmentos de Okazaki»— deben cortarse y pegarse cuidadosamente. Esto lo realiza la enzima FEN1, una especie de «recortador de bordes». Sin ella, las uniones se deforman y se rompen.

¿Quién da la alarma? La proteína 53BP1 es el "servicio de emergencia" del ADN: en cuanto se produce un daño en algún punto, se dirige allí, coloca "cintas" de advertencia y activa señales de reparación. Con moderación, esto es bueno, pero si hay demasiadas "cintas", el trabajo se detiene; el camino no se puede completar.

Lo que no estaba claro antes de este estudio

• ¿Por qué la cadena rezagada (con su ensamblaje fragmentado) es tan vulnerable cuando se expone a fármacos “abortistas”?
• ¿Puede FEN1 ayudar a una célula a “limpiarse” y seguir adelante, incluso si dicho fármaco está incluido en la cadena?
• ¿Y el exceso de 53BP1 no interfiere con este proceso, convirtiendo la seguridad perimetral normal en un atasco de tráfico?

¿Por qué los autores asumieron el trabajo?

Pongamos a prueba una idea sencilla: el equilibrio entre FEN1 ↔ 53BP1 determina si una célula sobrevivirá a un ataque a su ADN. Si FEN1 logra recortar y pegar fragmentos, y 53BP1 no se conforma con el bloqueo, la célula continúa copiándose y sobrevive; si no, el daño aumenta y la célula muere.

¿Por qué es importante esto a continuación?

Habiendo entendido quién y cómo salva a la célula de los fármacos “fragmentarios”, es posible:

• seleccionar combinaciones (mejorar el efecto donde el tumor está demasiado “inteligentemente reparado”);
• búsqueda de biomarcadores (predecir la respuesta y los efectos secundarios según el nivel de FEN1/comportamiento de 53BP1);
• Hacer que la terapia sea más precisa y segura.

Una metáfora sencilla

Piense en la copia de ADN como si fuera un pavimentador que traza un nuevo camino.

• Alovudin es como un ladrillo sobre una franja de asfalto: el rodillo pasa por encima y no puede ir más allá, la superficie se rompe.
• FEN1 es un equipo de trabajadores de limpieza: cortan los “solapados” sobrantes y preparan los bordes para que los trabajadores de la carretera finalmente puedan pavimentar el asfalto de manera uniforme.
• 53BP1 - Servicio de Emergencia con cinta de barrera: detecta un problema y coloca la cinta para que nadie la toque. A veces es útil, pero si hay demasiada cinta, la reparación se detiene por completo.

Lo que los científicos han demostrado

• Al desactivar FEN1, las células se volvieron hipersensibles a la alovudina: se produjo un gran daño en el ADN, la replicación se ralentizó y la supervivencia disminuyó. Sin un equipo de limpieza, los residuos no se pueden eliminar.
• Si también se elimina el 53BP1 de las mismas células, la situación se normaliza parcialmente: se retira la “cinta”, los reparadores pueden volver a funcionar y la célula tolera mejor el medicamento.
• El principal problema se presenta en las zonas donde el ADN se copia en fragmentos (los llamados "fragmentos de Okazaki"). En estas zonas, el recorte y la unión rápidos son especialmente importantes: la función de FEN1. Y 53BP1, si hay un exceso, interfiere con este proceso.

Traduciendo de la biología a la vida cotidiana: FEN1 ayuda a "limpiar" y seguir reparando el lienzo, incluso si se encuentra un "ladrillo" (alovudina). 53BP1 en límites razonables: protección perimetral, pero en exceso se convierte en un atasco.

¿Por qué los médicos y farmacólogos necesitan saber esto?

• Combinaciones de fármacos. Si el tumor ha aprendido a tolerar fármacos fragmentarios, podría hacerlo a expensas de FEN1. En ese caso, un doble golpe cobra sentido: fragmentar el ADN e interferir con la limpieza (atacar FEN1). Esta es una idea aún en investigación, pero ya cuenta con un mecanismo claro.
• Quién se beneficiará y quién no. Los niveles de FEN1 y el comportamiento de 53BP1 pueden considerarse biomarcadores: predicen mejor la respuesta y los efectos secundarios.
• Seguridad: Comprender la vía FEN1 ↔ 53BP1 podría, teóricamente, reducir la toxicidad para las células sanas ajustando las dosis y los programas.

Es importante no sobreestimar

Estos fueron modelos celulares, no ensayos clínicos. Entendemos el mecanismo, pero aún no sabemos cuál es la mejor y más segura forma de intervenir en los pacientes. Se necesitan estudios en tejido humano y con otros fármacos de la misma clase.

Conclusión

Los fármacos que descomponen el ADN son una herramienta poderosa. Pero el resultado depende de la limpieza posterior al accidente. Si el "limpiador" FEN1 funciona y la "cinta de emergencia" 53BP1 no frena la reparación, la célula sobrevivirá al impacto. De lo contrario, se romperá. Al comprender este diálogo entre ambas proteínas, los científicos obtienen nuevas ideas sobre cómo potenciar el efecto anticancerígeno y, al mismo tiempo, reducir el daño.