Convertir el "escudo" de un tumor en un arma contra el propio tumor

Según Peter Insio Wang, las células tumorales son astutas. Tienen métodos siniestros para evadir la respuesta inmunitaria humana que combate a estos invasores cancerosos. Las células tumorales expresan moléculas de PD-L1 (ligando de muerte programada 1), que actúan como un escudo protector que suprime nuestras células inmunitarias, lo que dificulta las inmunoterapias dirigidas contra el cáncer.

Wang, titular de la Cátedra Alfred E. Mann en Ingeniería Biomédica y titular de la Cátedra Dwight C. y Hildagard E. Baum en Ingeniería Biomédica, dirige un laboratorio dedicado a la investigación pionera en inmunoterapias diseñadas que aprovechan el sistema inmunológico humano para crear un arsenal futuro en la lucha contra el cáncer.

Los investigadores del laboratorio de Wang han desarrollado un nuevo enfoque que vuelve los insidiosos mecanismos de defensa de una célula tumoral contra sí misma, convirtiendo estas moléculas "escudo" en objetivos para las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) diseñadas en el laboratorio de Wang y programadas para atacar el cáncer.

El trabajo, realizado por el investigador postdoctoral del laboratorio de Wang, Lingshan Zhu, junto con Wang, el científico investigador Longwei Liu y sus coautores, fue publicado en la revista ACS Nano.

La terapia con células T CAR es un tratamiento revolucionario contra el cáncer en el que se extraen células T, un tipo de glóbulo blanco, del paciente y se les administra un receptor de antígeno quimérico (CAR) único. El CAR se une a los antígenos asociados con las células cancerosas, instruyendo a las células T a destruirlas.

El último trabajo del laboratorio de Wang es un monocuerpo diseñado para células T CAR, que el equipo llama PDbody, que se une a la proteína PD-L1 en una célula cancerosa, lo que permite que el CAR reconozca la célula tumoral y bloquee sus defensas.

"Piense en CAR como un coche real. Tiene motor y gasolina. Pero también tiene freno. En esencia, el motor y la gasolina impulsan a CAR T para que avance y destruya el tumor. Pero PD-L1 actúa como un freno que lo detiene", explicó Wang.

En este trabajo, Zhu, Liu, Wang y su equipo diseñaron células T para bloquear este mecanismo de "freno" inhibidor y convertir la molécula PD-L1 en un objetivo para su destrucción.

"Esta molécula quimérica PDbody-CAR puede hacer que nuestras células CAR-T ataquen, reconozcan y destruyan el tumor. Al mismo tiempo, bloqueará e impedirá que la célula tumoral detenga el ataque de la célula CAR-T. De esta manera, nuestras células CAR-T serán más potentes", afirmó Wang.

La terapia con células CAR-T es más eficaz contra cánceres "húmedos" como la leucemia. El reto para los investigadores ha sido desarrollar células CAR-T avanzadas que puedan diferenciar entre células cancerosas y sanas.

El laboratorio de Wang está explorando formas de dirigir la tecnología a los tumores para que las células CAR T se activen en el sitio del tumor sin afectar el tejido sano.

En este trabajo, el equipo se centró en una forma altamente invasiva de cáncer de mama que expresa la proteína PD-L1. Sin embargo, otros tipos de células también expresan PD-L1. Por lo tanto, los investigadores analizaron el microambiente tumoral único (las células y matrices que rodean el tumor) para asegurar que el PDbody diseñado se uniera de forma más específica a las células cancerosas.

"Sabemos que el pH en el microambiente tumoral es relativamente bajo, ligeramente ácido", explicó Zhu. "Por eso, queríamos que nuestro PDbody tuviera una mejor capacidad de unión en un microambiente ácido, lo que le ayudaría a distinguir las células tumorales de las células circundantes".

Para mejorar la precisión del tratamiento, el equipo utilizó un sistema de "puerta" genética llamado SynNotch, que garantiza que las células CAR T con PDbody ataquen únicamente a las células cancerosas que expresan una proteína diferente conocida como CD19, reduciendo el riesgo de dañar las células sanas.

"En pocas palabras, las células T solo se activarán en el sitio del tumor gracias a este sistema de puerta SynNotch", explicó Zhu. "No solo el pH es más ácido, sino que la superficie de la célula tumoral determinará si la célula T se activará, lo que nos brinda dos niveles de control".

Zhu señaló que el equipo utilizó un modelo de ratón y los resultados mostraron que el sistema de activación SynNotch dirige a las células CAR T con PDbody para que se activen solo en el sitio del tumor, matando las células tumorales y permaneciendo seguras para otras partes del animal.

Un proceso inspirado en la evolución para crear PDbody

El equipo empleó métodos computacionales y se inspiró en el proceso de evolución para crear sus PDbodies especializados. La evolución dirigida es un proceso empleado en ingeniería biomédica para imitar el proceso de selección natural en un entorno de laboratorio.

Los investigadores crearon una plataforma de evolución dirigida con una biblioteca gigante de iteraciones de la proteína diseñada para descubrir qué versión podría ser más efectiva.

"Necesitábamos crear algo que reconociera PD-L1 en la superficie del tumor", dijo Wang.

Mediante evolución dirigida, seleccionamos un gran número de mutaciones monocuerpo diferentes para determinar cuál se uniría a PD-L1. La versión seleccionada posee estas características: no solo reconoce el PD-L1 tumoral, sino que también bloquea su mecanismo de frenado y dirige la célula CAR-T a la superficie del tumor para atacar y destruir las células tumorales.

"Imaginen que quisieran encontrar un pez muy específico en el océano; sería realmente difícil", dijo Liu. "Pero ahora, con la plataforma de evolución dirigida que hemos desarrollado, tenemos una forma de extraer estas proteínas específicas con la función correcta".

El equipo de investigación explora ahora cómo optimizar las proteínas para crear células T CAR aún más precisas y eficaces antes de pasar a aplicaciones clínicas. Esto también incluye la integración de las proteínas con las innovadoras aplicaciones de ultrasonido focalizado del laboratorio de Wang para controlar remotamente las células T CAR y que se activen únicamente en las zonas tumorales.

"Ahora contamos con todas estas herramientas genéticas para manipular, controlar y programar estas células inmunitarias para que tengan un gran poder y función", afirmó Wang. "Esperamos crear nuevas maneras de dirigir su función para tratamientos de tumores sólidos particularmente complejos".