Demasiado joven para su edad: por qué la inmunidad juvenil en la vejez puede conducirle a la autoinmunidad

En la revista Nature Aging, los inmunólogos Cornelia Weyand y Jörg Goronczy proponen una idea paradójica: la propia "preservación de la inmunidad juvenil" en la vejez puede aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes. Utilizando la arteritis de células gigantes (ACG) como ejemplo, los autores demuestran el mecanismo: las células T de memoria de tipo madre (T_SCM) cerca de los focos vasculares suministran un "flujo" infinito de células T efectoras agresivas, mientras que las células presentadoras de antígenos, pobres en ligandos inhibidores, alteran la tolerancia periférica. En el contexto del crecimiento de "neoantígenos" relacionado con la edad, esta "competencia inmunitaria incesante" da a la autoinmunidad una ventaja. La conclusión de los autores: en un organismo que envejece, el envejecimiento inmunitario es en parte una adaptación que protege contra el daño autoinmunitario; los intentos de "rejuvenecimiento inmunitario" requieren gran precaución.

Fondo

• Envejecimiento inmunitario ≠ simplemente "desaparece". Con la edad, el sistema inmunitario pierde su eficacia (inmunodeficiencia) y, simultáneamente, se desarrolla una inflamación crónica de baja intensidad ( envejecimiento inmunitario ), que se asocia con una peor respuesta a las vacunas y un aumento de enfermedades, incluidas las autoinmunes. Al mismo tiempo, los autoanticuerpos se detectan con mayor frecuencia en las personas mayores, lo que indica un debilitamiento de la tolerancia periférica.
• Paradoja: el riesgo de autoinmunidad aumenta con la edad. Estudios recientes muestran que los cambios en la inmunidad innata y adaptativa alteran el equilibrio, pasando de la protección a la autodestrucción: el envejecimiento inmunitario se convierte en un factor de riesgo para las enfermedades autoinmunes.
• La arteritis de células gigantes (ACG) es un indicador de autoinmunidad relacionada con la edad. Esta enfermedad casi nunca se presenta antes de los 50 años, y su incidencia y prevalencia en mayores de 50 años está bien documentada: la incidencia general es de aproximadamente 10 por 100.000 (mayor en Escandinavia), con un pico entre los 70 y los 79 años.
• Firma celular: linfocitos T de memoria de tipo madre (T_SCM). Se trata de un grupo excepcional de linfocitos T autosuficientes y de larga vida en la cima de la jerarquía de memoria; son capaces de reponer repetidamente clones efectores. Esta "juventud inmunitaria" en los focos de inflamación podría, en teoría, impulsar la autoinmunidad crónica.
• Una lección práctica de la oncoinmunoterapia. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, al "eliminar los frenos" de las células T, combaten eficazmente los tumores, pero a menudo causan efectos secundarios autoinmunes (EAI), lo que demuestra claramente que una inmunidad "excesivamente vigorosa" tiende a atacar sus propios tejidos, especialmente en personas mayores.
• Lo que sugiere la nueva perspectiva de Nature Aging. Weyand y Goronczy formulan la idea: la "juventud preservada" de los nichos inmunitarios individuales en el organismo envejecido (p. ej., T_SCM perivascular en la ACG), combinada con un aumento de la carga antigénica tisular y la debilidad de las señales inhibidoras en las células presentadoras de antígenos, crea las condiciones para la autoinmunidad. En consecuencia: los programas de "rejuvenecimiento inmunitario" en personas mayores también deben evaluarse en función de su coste en forma de riesgo autoinmunitario.

La paradoja principal

Con la edad, la inmunidad protectora se debilita y combate peor las infecciones y el cáncer. Sin embargo, el riesgo de muchas enfermedades autoinmunes aumenta e incluso alcanza su punto máximo en la vejez. ¿Por qué? Los autores ofrecen una explicación: cuando una parte del sistema inmunitario no envejece adecuadamente, permanece demasiado preparada para el combate en comparación con sus propios tejidos, especialmente si presentan más motivos de reconocimiento con la edad (mutaciones, modificaciones proteicas, residuos de la descomposición).

Mecanismo (tomando como ejemplo la arteritis de células gigantes)

1. T_SCM cerca de la lesión. En la pared de la arteria inflamada se forma un nicho de supervivencia para las células T CD4+ de memoria de tipo madre. Estas células viven mucho tiempo y reponen inagotablemente la reserva de células T atacantes, manteniendo así la inflamación crónica.
2. Ruptura de los frenos de tolerancia. Las células presentadoras de antígenos (CPA) (dendríticas y otras) en los focos no expresan suficientes ligandos inhibidores; es decir, el sistema inmunitario se frena débilmente. La tolerancia a los propios antígenos se desmorona.
3. Más objetivos a atacar. Con la edad, la carga inmunogénica de antígenos aumenta, desde mutaciones hasta cambios postraduccionales. En resumen, esto genera una respuesta potente, sin trabas, propia de la adolescencia, contra los propios tejidos.

El modelo final: envejecimiento inmunológico retardado + aumento del “fondo” de neoantígenos + frenos débiles en las APC ⇒ autoinmunidad en los ancianos.

Por qué es importante (y no solo en lo que respecta a las arterias)

• Antienvejecimiento vs. autoinmunidad. Hoy en día, se debate mucho sobre el "rejuvenecimiento" del sistema inmunitario (desde entrenamiento y dietas hasta intervenciones experimentales). Los autores advierten que, al aumentar la "preparación para el combate", se puede aumentar inadvertidamente el riesgo de exacerbaciones autoinmunes en la vejez. Es necesario encontrar un equilibrio entre la protección contra infecciones/cáncer y la prevención de autolesiones.
• La oncoinmunología ofrece pistas. Las inmunoterapias que eliminan los frenos inmunitarios (inhibidores de puntos de control) son conocidas por sus efectos secundarios inmunitarios; esto confirma que una inmunidad demasiado vigorosa tiende a atacarse a sí misma. Esta perspectiva exige tener en cuenta esta lección en situaciones heroicas.
• Objetivos de la terapia: Los enfoques que “envejecen” (calman) selectivamente los nichos de células T problemáticos o restauran las señales inhibidoras de APC pueden reducir el riesgo de autoinmunidad sin privar al paciente de toda protección.

¿Qué cambia esto en los enfoques del “envejecimiento inmunológico saludable”?

• Personalización en lugar de "cuanto más joven, mejor". El calendario del envejecimiento inmunitario es desigual para cada persona: en algunos casos es útil estimular, y en otros, no para estimular. Los biomarcadores T_SCM, el perfil de ligandos inhibidores en las células madre de la pancreatitis (PCA) y la carga de neoantígenos pueden ayudar a estratificar el riesgo.
• Complejidad de la atención. La actividad física y el control de las comorbilidades mejoran la capacidad inmunitaria, pero el dopaje inmunitario en los adultos mayores también debe evaluarse por su impacto autoinmunitario.

Limitaciones y preguntas abiertas

• Este es un trabajo conceptual: sintetiza datos y propone un modelo, en lugar de probarlo con un nuevo ensayo clínico. Se necesitan estudios prospectivos que monitoricen la T_SCM, el fenotipo de APC y los resultados autoinmunes en personas mayores.
• Es posible que distintas enfermedades autoinmunes se vean afectadas de manera distinta por el “envejecimiento inmunológico retardado”; todavía no existen recetas universales.

Fuente: Weyand CM, Goronzy JJ. «Una juventud inmunitaria sostenida conlleva el riesgo de enfermedades autoinmunes en el huésped que envejece». Nature Aging (Perspective), publicado el 14 de agosto de 2025. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00919-w