El fármaco reprograma los macrófagos e inhibe el crecimiento de tumores de próstata y vejiga

Una nueva terapia que reprograma las células inmunes para aumentar la actividad antitumoral ha ayudado a reducir los tumores de próstata y vejiga difíciles de tratar en ratones, según un descubrimiento realizado por científicos del Centro Oncológico Kimmel de Johns Hopkins y del Instituto Bloomberg Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer, así como del Grupo de Investigación de Descubrimiento de Fármacos de Johns Hopkins.

Las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a reconocer y combatir los tumores, han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, estas terapias, que estimulan la producción y activación de linfocitos T que destruyen tumores, no han sido eficaces contra las formas agresivas de cáncer de próstata y vejiga.

El campo de la oncología ha luchado durante mucho tiempo para comprender por qué las inmunoterapias no son eficaces contra estos cánceres y cómo mejorar su eficacia. El autor principal del estudio, el Dr. Jelani Zarif, profesor de oncología en Johns Hopkins, y sus colegas sospecharon que los macrófagos, células inmunitarias, eran los responsables. En algunas afecciones, los macrófagos contribuyen al crecimiento de los tumores y suprimen la actividad de los linfocitos T, lo que debilita la respuesta inmunitaria al cáncer.

"El objetivo de nuestro trabajo es reprogramar los macrófagos inmunosupresores asociados a tumores para convertirlos en células inmunes que estimulen una respuesta antitumoral para mejorar las respuestas terapéuticas a las inmunoterapias y otros tratamientos estándar contra el cáncer", afirma Zarif.

Los macrófagos inmunosupresores dependen del aminoácido glutamina. Zarif y sus colegas demostraron previamente que los precursores de macrófagos, llamados monocitos, se convierten en macrófagos inmunoactivadores cuando se cultivan en el laboratorio sin glutamina. Por el contrario, cuando los monocitos se cultivan con glutamina, se convierten en macrófagos inmunosupresores.

Zarif y su equipo plantearon la hipótesis de que los fármacos que bloqueaban el acceso de las células inmunitarias a la glutamina desequilibrarían los macrófagos hacia el tipo inmunoestimulante y contribuirían a la reducción de los tumores. Investigaciones han demostrado que un fármaco llamado 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), que priva a los tumores de glutamina, reduce el tamaño de los tumores que dependen de ella para crecer. Sin embargo, el desarrollo de este fármaco como terapia contra el cáncer se detuvo hace décadas debido a su toxicidad gastrointestinal y sus efectos secundarios perjudiciales.

En su lugar, Zarif utilizó un fármaco experimental bloqueador de la glutamina, desarrollado por los coautores del estudio, la Dra. Barbara Slusher, directora del Grupo de Investigación para el Descubrimiento de Fármacos de Johns Hopkins, y el Dr. Jonathan Powell, exdirector asociado del Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer. El fármaco, JHU083, es un tipo de molécula llamada profármaco que las células del organismo convierten en un fármaco activo.

Específicamente, JHU083 puede convertirse en su forma activa, bloqueadora de glutamina, solo dentro de un tumor, lo que previene efectos secundarios perjudiciales en otras partes del cuerpo. Estudios demuestran que el fármaco reduce el tamaño de los tumores, reduce la propagación del cáncer y aumenta la supervivencia en animales con cáncer de piel, colon, sangre y cerebro, así como en algunos tipos de cáncer de mama de difícil tratamiento.

"Barbara Slusher y su equipo han modificado la composición química del fármaco para que circule de forma inactiva por el organismo y se active solo al entrar en contacto con las células cancerosas", explica Zarif. "Dado que la forma activa se libera únicamente en las células cancerosas, se pueden administrar dosis más bajas, lo que reduce aún más el riesgo de efectos secundarios".

Zarif y sus colegas demostraron que JHU083 bloqueaba el uso de glutamina en tumores de próstata y vejiga en ratones, lo que reducía el crecimiento tumoral y provocaba la muerte de las células tumorales. También reprogramó los macrófagos inmunosupresores para convertirlos en macrófagos inmunoestimulantes. Los propios macrófagos comenzaron a destruir las células tumorales. Además, ayudaron a reclutar linfocitos T y células asesinas naturales (NK) hacia los tumores.

La adición de una inmunoterapia llamada inhibidor de puntos de control, que potencia la activación de las células T en los tumores, no incrementó los efectos de JHU083. Zarif explicó que esto probablemente se deba a que los tumores tratados con JHU083 ya presentaban una alta actividad inmunitaria antitumoral.

"JHU083 podría ser una terapia anticancerígena prometedora para tumores con macrófagos inmunosupresores y un número insuficiente de linfocitos T", afirma. "También podría ser un agente prometedor para tumores que no responden a los inhibidores de puntos de control".

Zarif planea colaborar con colegas de Johns Hopkins para iniciar un ensayo clínico de JHU083 en pacientes con cáncer de próstata o vejiga de difícil tratamiento para evaluar si reduce el tamaño de los tumores y previene la metástasis. También desean continuar estudiando si la combinación de JHU083 con otros tratamientos mejora su eficacia contra los tumores.

El estudio fue publicado en la revista Cancer Immunology Research.