El fármaco reprograma los macrófagos y suprime el crecimiento de tumores de próstata y vejiga.

Una nueva terapia que reprograma las células inmunitarias para mejorar la actividad antitumoral ha ayudado a reducir los tumores de próstata y de vejiga difíciles de tratar. Estilo> en ratones. Este descubrimiento fue realizado por científicos del Centro de Oncología. Kimmel Johns Hopkins y el Instituto Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer, así como el Grupo de Investigación de Desarrollo de Fármacos de Johns Hopkins.

Las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunológico a reconocer y combatir tumores, han revolucionado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, estas terapias, que mejoran la producción y activación de células T que destruyen las células tumorales, no han sido efectivas contra formas agresivas de cáncer de próstata y vejiga.

El campo de la oncología lleva mucho tiempo luchando por comprender por qué las inmunoterapias no funcionan eficazmente para estos cánceres y cómo mejorar su rendimiento. El autor principal del estudio, Jelani Zarif, Ph.D., profesor de oncología en Johns Hopkins, y sus colegas sospecharon que las células inmunes llamadas macrófagos eran las culpables. En algunas condiciones, los macrófagos ayudan a que los tumores crezcan y suprimen la actividad de las células T, lo que debilita la respuesta inmune al cáncer.

“El objetivo de nuestro trabajo es reprogramar macrófagos inmunosupresores asociados a tumores en células inmunitarias que estimulen respuestas antitumorales para mejorar las respuestas terapéuticas a las inmunoterapias y otros tratamientos estándar contra el cáncer”, dice Zarif.

Los macrófagos inmunosupresores dependen del aminoácido glutamina. Zarif y sus colegas demostraron previamente que los precursores de macrófagos llamados monocitos se convierten en macrófagos que activan el sistema inmunológico cuando se cultivan in vitro sin glutamina. Por el contrario, cuando los monocitos se cultivan con glutamina, se convierten en macrófagos inmunosupresores.

Zarif y su equipo plantearon la hipótesis de que los medicamentos que bloquean el acceso de las células inmunitarias a la glutamina cambiarían el equilibrio de los macrófagos hacia el tipo que promueve el sistema inmunológico y ayudarían a reducir los tumores. La investigación ha demostrado que un fármaco llamado 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), que priva a los tumores de glutamina, reduce los tumores que dependen de la glutamina para crecer. Sin embargo, el desarrollo de este fármaco como terapia contra el cáncer se abandonó hace décadas debido a su toxicidad gastrointestinal y sus efectos secundarios nocivos.

En su lugar, Zarif utilizó un fármaco experimental bloqueador de glutamina desarrollado por los coautores del estudio Barbara Slusher, Ph.D., directora del Grupo de Investigación de Desarrollo de Fármacos de Johns Hopkins, y Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ex asociado director del Instituto Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer. El fármaco, JHU083, es un tipo de molécula llamada prodrag que las células del interior del cuerpo convierten en el fármaco activo.

Específicamente, JHU083 solo puede convertirse a su forma activa bloqueadora de glutamina dentro del tumor, previniendo efectos secundarios dañinos en otras partes del cuerpo. Los estudios muestran que el medicamento reduce los tumores, reduce la propagación del cáncer y aumenta la supervivencia en animales con cánceres de piel, colon, sangre y cerebro, así como algunas formas de cáncer de mama difíciles de tratar.

"Barbara Slusher y su equipo cambiaron la química del fármaco para que circule de forma inactiva por todo el cuerpo y se active sólo cuando entra en las células cancerosas", explica Zarif. "Debido a que la forma activa sólo se libera en las células cancerosas, se pueden administrar dosis más bajas, lo que reduce aún más el riesgo de efectos secundarios".

Zarif y sus colegas demostraron que JHU083 bloqueaba el uso de glutamina en tumores de próstata y vejiga en ratones, reduciendo el crecimiento tumoral y provocando la muerte de las células tumorales. También reprogramó macrófagos inmunosupresores en macrófagos inmunoestimulantes. Los propios macrófagos comenzaron a destruir las células tumorales. También ayudaron a atraer células T y células asesinas naturales a los tumores.

Agregar una inmunoterapia llamada inhibidor de puntos de control, que mejora la activación de las células T en los tumores, no aumentó los efectos de JHU083. Zarif explicó que esto probablemente se debía a que ya había mucha actividad inmune antitumoral en los tumores tratados con JHU083.

"JHU083 puede ser una terapia anticancerígena prometedora para tumores con macrófagos inmunosupresores y muy pocas células T", afirma. "También puede ser un tratamiento prometedor para los tumores que no responden a los inhibidores de los puntos de control".

Zarif planea colaborar con colegas de Johns Hopkins para lanzar un ensayo clínico de JHU083 en pacientes con cáncer de próstata o vejiga difícil de tratar para probar si reduce los tumores y previene las metástasis. También quieren seguir estudiando si combinar JHU083 con otros tratamientos mejora su eficacia contra los tumores.

El estudio fue publicado enCancer Immunology Research.