Investigación del mecanismo de las erupciones cutáneas provocadas por fármacos

Aunque los medicamentos suelen ayudar a los pacientes a curar o aliviar su afección, millones de personas en todo el mundo sufren reacciones tóxicas impredecibles a los medicamentos cada año. En particular, las erupciones cutáneas por medicamentos, que incluyen síntomas como enrojecimiento, ampollas y picazón en la piel, son bastante comunes.

Las reacciones graves a medicamentos pueden ser mortales y tener consecuencias duraderas. Por lo tanto, comprender cómo y por qué ocurren las reacciones a medicamentos es un área importante de investigación en la ciencia médica.

Con este fin, estudios previos han identificado variantes específicas de ciertos genes como posibles agentes causales de erupciones cutáneas por medicamentos. Los científicos creen que los genes que codifican el antígeno leucocitario humano (HLA), una proteína expresada en la superficie de los glóbulos blancos que desempeña un papel importante en el sistema inmunitario, están involucrados en el desarrollo de erupciones cutáneas por medicamentos. Sin embargo, las teorías actuales no pueden explicar por qué las erupciones cutáneas por medicamentos relacionadas con el HLA suelen aparecer en la piel en lugar de en múltiples órganos del cuerpo.

Para abordar esta brecha de conocimiento, un equipo de investigación, compuesto por los profesores Shigeki Aoki, Kousei Ito y Akira Kazaoka, de la Facultad de Ciencias Médicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chiba, realizó un estudio exhaustivo sobre la relación entre el HLA y las erupciones cutáneas causadas por fármacos. Sus hallazgos se publicaron en PNAS Nexus.

Los investigadores primero realizaron una serie de experimentos con queratinocitos de ratón, el principal tipo de célula presente en la piel. Estos queratinocitos se modificaron para expresar una variante específica del gen HLA, denominada HLA-B57:01, que se une específicamente al fármaco antiviral abacavir. Posteriormente, confirmaron estos resultados en ratones modificados genéticamente que expresaban HLA-B 57:01 y que fueron expuestos a abacavir.

Los investigadores descubrieron que los queratinocitos que expresaban HLA-B*57:01 y que estaban expuestos a abacavir mostraron respuestas al estrés del retículo endoplasmático (RE), como la liberación inmediata de calcio al citosol y una mayor expresión de la proteína de choque térmico 70 (HSP70). También observaron un aumento en la producción de citocinas y la migración de células inmunitarias. La exposición a abacavir provocó un plegamiento anómalo del HLA en el RE, lo que provocó estrés en este.

Además, los investigadores descubrieron que el estrés del RE puede reducirse mediante el uso de 4-fenilbutirato (4-PB). Al eliminar este estrés, lograron suprimir la aparición de síntomas graves de exantema medicamentoso. Este nuevo conocimiento podría sentar las bases para opciones de tratamiento innovadoras para las exantemas medicamentosas.

Pero ¿cómo contrasta esta nueva información con lo que ya se sabía sobre el HLA?

Las moléculas HLA son un componente integral de nuestro sistema inmunitario, ya que suelen presentar antígenos extraños a los glóbulos blancos, quienes los evalúan como propios o ajenos. En esta función establecida, el HLA suele desempeñar un papel secundario, explica el Dr. Aoki.

Sin embargo, nuestro estudio destaca una nueva función de la molécula HLA en las células cutáneas. Descubrimos que un genotipo específico de HLA en los queratinocitos puede reconocer ciertos fármacos como extraños, lo que desencadena una respuesta de estrés del retículo endoplasmático.

En conjunto, los resultados de este estudio revelan un nuevo papel para las proteínas HLA en la detección y respuesta a posibles amenazas en las células cutáneas. Por lo tanto, sus funciones podrían ir mucho más allá de la simple presentación de antígenos al sistema inmunitario. Además, dado que la variante HLA de un individuo puede determinarse mediante pruebas genéticas, este estudio podría contribuir al desarrollo de medidas preventivas y métodos de diagnóstico contra reacciones adversas graves a medicamentos.

Según el Dr. Aoki, esto concuerda con las tendencias y direcciones actuales de la ciencia médica. «En 10 años, esperamos entrar en la era del 'genoma integral', donde la medicina personalizada basada en genomas individuales se convertirá en práctica estándar», comenta.

Basándonos en los resultados de este estudio, creemos que una comprensión integral del mecanismo subyacente a las reacciones adversas a medicamentos dependientes de HLA permitirá una atención médica segura, evitando que los pacientes sufran innecesariamente debido a los efectos secundarios.

En general, las investigaciones futuras en esta área pueden minimizar la aparición de erupciones cutáneas causadas por medicamentos y salvar a las personas de reacciones adversas a medicamentos potencialmente fatales.