Estudiando el mecanismo de las erupciones cutáneas inducidas por fármacos.

Aunque los medicamentos a menudo ayudan a los pacientes a recuperarse o mejorar su condición, millones de personas en todo el mundo sufren reacciones tóxicas impredecibles a los medicamentos cada año. En particular, las erupciones cutáneas por medicamentos, que se presentan con síntomas como enrojecimiento, ampollas y picazón en la piel, son bastante comunes.

Las erupciones cutáneas graves pueden poner en peligro la vida y tener efectos duraderos. Por lo tanto, comprender cómo y por qué ocurren las erupciones causadas por medicamentos es un área importante de investigación en la ciencia médica.

Con este fin, estudios previos han identificado variantes específicas en ciertos genes como posibles agentes causantes de erupciones farmacológicas. Los científicos creen que los genes que codifican el antígeno leucocitario humano (HLA), una proteína expresada en la superficie de los glóbulos blancos que desempeña un papel importante en el sistema inmunológico, están involucrados en las erupciones causadas por medicamentos. Sin embargo, las teorías actuales no pueden explicar por qué las erupciones farmacológicas asociadas al HLA suelen aparecer en la piel y no en múltiples órganos del cuerpo.

Para abordar esta brecha de conocimiento, un equipo de investigación que incluye a los profesores Shigeki Aoki, Kousei Ito y Akira Kazaoka de la Escuela de Graduados en Ciencias Médicas y Farmacéuticas de la Universidad de Chiba llevó a cabo un estudio en profundidad de la relación entre HLA y las erupciones farmacológicas. Sus resultados se publicaron en PNAS Nexus.

Los investigadores primero realizaron una serie de experimentos con queratinocitos de ratón, que son el principal tipo de células que se encuentran en la piel. Estos queratinocitos han sido modificados para expresar una variante específica del gen HLA llamado HLA-B57:01, que se une específicamente al fármaco antiviral abacavir. Luego confirmaron estos resultados en ratones genéticamente modificados que expresaban HLA-B57:01 y que fueron expuestos a abacavir.

Los investigadores encontraron que los queratinocitos que expresan HLA-B*57:01 y expuestos a abacavir exhibieron respuestas de estrés del retículo endoplásmico (RE), como la liberación inmediata de calcio en el citosol y una mayor expresión de la proteína de choque térmico 70 (HSP70). También observaron una mayor producción de citoquinas y migración de células inmunes. La exposición al abacavir provocó un plegamiento incorrecto del HLA en la sala de emergencias, lo que provocó estrés en la sala de emergencias.

Además, los investigadores han descubierto que el estrés del RE se puede reducir utilizando 4-fenilbutirato (4-PB). Al eliminar este estrés, pudieron suprimir la aparición de síntomas graves de erupción farmacológica. Este nuevo conocimiento podría proporcionar la base para opciones de tratamiento innovadoras para las erupciones causadas por medicamentos.

Pero ¿cómo contrasta esta nueva información con lo que ya se sabía sobre HLA?

"Las moléculas HLA son un componente integral de nuestro sistema inmunológico y normalmente presentan antígenos extraños a los glóbulos blancos, que evalúan estos antígenos como propios o no propios. En esta función establecida, los HLA suelen desempeñar un papel menor", explica el Dr..

"Sin embargo, nuestro estudio destaca una nueva función de la molécula HLA en las células de la piel. Descubrimos que un genotipo HLA específico en los queratinocitos puede reconocer ciertos fármacos como extraños, provocando una respuesta de estrés en el retículo endoplásmico".

En conjunto, los resultados de este estudio revelan un nuevo papel de las proteínas HLA en la detección y respuesta a amenazas potenciales en las células de la piel. Por tanto, sus funciones pueden extenderse mucho más allá de la simple presentación de antígenos al sistema inmunológico. Además, dado que la variante HLA de un individuo se puede determinar mediante pruebas genéticas, esta investigación puede ayudar a desarrollar medidas preventivas y métodos de diagnóstico contra reacciones adversas graves a los medicamentos.

Según el Dr. Aoki, esto está en consonancia con las direcciones y tendencias actuales de la ciencia médica. "En 10 años, esperamos entrar en la era del 'genoma completo', cuando la medicina personalizada basada en genomas individuales se convierta en una práctica estándar", comenta.

"Basándonos en los resultados de este estudio, creemos que una comprensión integral del mecanismo subyacente a las reacciones adversas a los medicamentos dependientes de HLA permitirá una atención sanitaria segura y, al mismo tiempo, permitirá a los pacientes evitar sufrimientos innecesarios debido a los efectos secundarios".

En general, las investigaciones futuras en esta área pueden minimizar la aparición de erupciones cutáneas y salvar a las personas de reacciones adversas potencialmente mortales a los medicamentos.