La edición de genes CRISPR es muy prometedora para tratar una forma rara de ceguera

La degeneración de la retina puede ser hereditaria o adquirida. En el primer caso, se trata de una enfermedad incurable y progresiva. Un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine exploró el uso potencial de la edición genética para corregir una degeneración congénita de la retina llamada CEP290, que causa la pérdida temprana de la visión.

Las degeneraciones hereditarias de la retina son causadas por mutaciones patógenas en cualquiera de los más de 280 genes. Estas mutaciones hacen que los fotorreceptores (conos y bastones sensibles a la luz) de la retina funcionen mal y mueran, lo que provoca la pérdida de la visión en las personas afectadas. Estas condiciones son una de las principales causas de ceguera en todo el mundo.

En la degeneración de la retina asociada a CEP290, o amaurosis de Leber, la proteína centrosoma 290 mutada (CEP290) causa ceguera parcial a completa dentro de los primeros diez años de vida. Por tanto, es la principal causa de ceguera genética en niños causada por daños en la retina.

Una única variante genética, llamada p.Cys998X, representa más de las tres cuartas partes de los casos de esta afección solo en los Estados Unidos. La función normal de CEP290 está bloqueada por la inserción de un único segmento codificante durante la transcripción. La deficiencia de esta molécula altera la acción ciliar normal sobre los fotorreceptores.

Actualmente no existe ningún tratamiento. La atención de apoyo incluye el uso de lupas y Braille, así como modificaciones en el hogar para crear un entorno seguro para las personas con discapacidad visual.

A nivel de tejido, los bastones y conos se desorganizan en los segmentos externos de la retina debido a la falta de cilios sensoriales en esta condición. Los bastones de la retina media periférica mueren, mientras que los conos se conservan en la mácula, el punto central de la retina.

Un rasgo característico de estos pacientes es la desconexión entre la estructura y la función de la retina. Los componentes proximales de la vía visual permanecen intactos, lo que sugiere que los fotorreceptores de estos ojos pueden usarse para restaurar la visión. Varios enfoques que se están estudiando incluyen el uso de oligonucleótidos para prevenir la expresión del exón insertado o la introducción de una versión en miniatura del gen CEP290 en la célula.

La última tecnología implica el uso de edición genética con una inyección llamada EDIT-101. Se basa en el uso del sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas (CRISPR) en combinación con la proteína 9 (Cas9) asociada a CRISPR para eliminar la variante patógena IVS26. Este estudio tuvo como objetivo estudiar la seguridad y eficacia de esta terapia.

Los científicos decidieron realizar un estudio abierto en el que los participantes recibieron dosis únicas del fármaco en orden ascendente. Este estudio de fase 1-2 tuvo como objetivo evaluar la seguridad del fármaco, mientras que también se evaluaron los resultados secundarios de eficacia.

Los criterios de valoración de seguridad estudiados incluyeron eventos adversos y toxicidad inaceptable que impidieron el uso de la dosis de interés. El rendimiento se midió de diversas formas, incluida la agudeza visual corregida, la sensibilidad de la retina, la evaluación de la calidad de vida relacionada con la visión y las pruebas de movilidad de navegación visual.

El gen EDIT-101 se introdujo en doce adultos y dos niños. Los adultos tenían entre 17 y 63 años, y los niños tenían nueve y catorce años, respectivamente. Todos tenían al menos una copia de la variante IV26.

Las dosis oscilaron entre 6x10^11 genomas vectoriales por ml y 3x10^12 genomas vectoriales por ml. Dos, cinco y cinco adultos recibieron dosis baja, media y alta, respectivamente. Los niños recibieron una dosis promedio.

Todas las inyecciones se administraron en el ojo con peor rendimiento, el ojo del estudio.

¿Qué mostró el estudio? La mayoría de los participantes tuvieron una pérdida grave de agudeza visual por debajo de 1,6 logMAR. La agudeza visual sólo podía evaluarse mediante la rudimentaria prueba de visión de Berkeley. Hubo al menos un aumento de 3 log en la sensibilidad espectral y la función de los bastones fue indetectable en todos los participantes.

Sin embargo, el grosor de la capa de fotorreceptores estuvo dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes, como se esperaba.

La mayoría de los efectos secundarios fueron leves, aproximadamente una quinta parte fueron moderados y solo alrededor del 40 % estuvieron relacionados con el tratamiento. No hubo eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ni toxicidades limitantes de la dosis. La estructura de la retina no mostró cambios indeseables, lo que demuestra la seguridad aceptable del fármaco.

En términos de su eficacia, un estudio preliminar mostró mejoras significativas en la visión de los conos desde los niveles iniciales en seis pacientes. De ellos, cinco mostraron mejoras en al menos otra área.

Se observó una mejora en al menos una de las siguientes áreas (agudeza visual mejor corregida, sensibilidad a la luz roja o movilidad basada en la visión) en nueve pacientes, casi dos de cada tres en todo el grupo. Casi el 80 % tuvo mejoras en al menos una medida de desempeño y seis tuvieron mejoras en dos o más medidas.

Cuatro mostraron un aumento de 0,3 logMAR en la agudeza visual mejor corregida, cumpliendo así los criterios de mejora clínicamente significativa. De ellos, tres informaron de una mejoría apenas tres meses después de la inyección. El cambio medio de este parámetro en todo el grupo fue de -0,21 logMAR.

Para casi la mitad del grupo (6/14), la sensibilidad del cono a la luz en diferentes frecuencias, roja, blanca y azul, mostró aumentos visualmente significativos en el ojo de prueba en comparación con el ojo de control, algunos ya a los tres meses. Todos recibieron dosis medias y altas. En dos, la mejora alcanzó >1 logMAR, el máximo posible sólo para conos.

La sensibilidad inducida por los conos fue mayor en los pacientes más gravemente afectados al inicio del estudio. Casi todos los pacientes con una función del cono mejorada también mostraron mejoras en una o más medidas.

Cuatro participantes mostraron una mejora visual significativa en su capacidad para recorrer senderos más complejos en comparación con el valor inicial, y uno de los cuales continuó mostrando esta mejora durante al menos dos años.

Seis participantes experimentaron aumentos clínicamente significativos en las puntuaciones de calidad de vida relacionadas con la visión.

“Estos resultados confirman la presencia de edición productiva de genes in vivo mediante EDIT-101, niveles terapéuticos de expresión de la proteína CEP290 y función mejorada de los fotorreceptores de los conos”.

Este pequeño estudio demostró un alto perfil de seguridad y una función fotorreceptora mejorada después de administrar EDIT-101 a los participantes. Estos resultados "respaldan más estudios in vivo de la edición del gen CRISPR-Cas9 para el tratamiento de degeneraciones retinianas hereditarias causadas por la variante IVS26 CEP290 y otras causas genéticas".

Las áreas que merecen una mayor investigación incluyen el hallazgo de que una mejor función del cono después de la terapia no equivale a una mejor agudeza visual, que es una medida clínicamente relevante. En segundo lugar, una intervención más temprana puede producir mejores resultados. Finalmente, si se atacan ambas copias del gen, el beneficio terapéutico puede ser mayor.