La nariz habla antes que la memoria: la pérdida del olfato en el Alzheimer comienza con la degradación de las fibras de noradrenalina

El olfato es uno de los indicadores más sensibles del inicio de la enfermedad de Alzheimer. Un nuevo artículo publicado en Nature Communications muestra que la clave de la pérdida temprana del olfato no reside en la corteza ni en las placas amiloides, sino en la misma "entrada" del sistema olfativo: ratones con patología amiloide pierden algunos de los axones de noradrenalina del locus coeruleus (LC) en el bulbo olfatorio mucho antes de que aparezcan las placas, lo que altera la percepción de los olores. El mecanismo es sencillamente desagradable: la microglía reconoce una "marca de eliminación" en estos axones y los fagocita. El debilitamiento genético de esta "comida" preserva los axones y el sentido del olfato. En personas en fase prodrómica, los autores observan un panorama similar según el biomarcador PET de la microglía y la histología post mortem.

Fondo

La pérdida temprana del olfato es uno de los indicadores más consistentes de neurodegeneración. Es bien conocida en la enfermedad de Parkinson, pero en la enfermedad de Alzheimer (EA), la hiposmia suele aparecer antes de lapsos de memoria perceptibles. Hasta ahora, las explicaciones se han centrado principalmente en la "amiloide cortical": se creía que el deterioro del olfato era un efecto secundario de la acumulación de Aβ/tau y las disfunciones corticales. Sin embargo, el sistema olfativo no se origina en la corteza, sino en el bulbo olfatorio (BO), y su función se regula mediante sistemas moduladores ascendentes, principalmente la proyección noradrenérgica del locus coeruleus (LC).

El LC es el primer "nódulo" cerebral involucrado en la EA: según datos post mortem y neuroimagen, su vulnerabilidad se registra ya en las etapas prodrómicas. La noradrenalina del LC aumenta la relación señal-ruido y la plasticidad de aprendizaje en el OB; esto significa que la pérdida de la entrada del LC puede afectar directamente la codificación de olores incluso antes de los cambios corticales. Paralelamente, la microglía, las células inmunitarias del cerebro, interviene. Normalmente, "recortan" las sinapsis y eliminan los elementos dañados de la red, reconociendo las "marcas de eliminación" en las membranas (por ejemplo, la fosfatidilserina externa). En casos de estrés crónico y fallos proteicos, esta "saneamiento" puede derivar en una fagocitosis excesiva, privando a la red de conductores funcionales.

En conjunto, esto constituye una hipótesis alternativa para la hiposmia temprana en la EA: no se trata de placas per se, sino de una vulnerabilidad selectiva de la vía LC→OB, además de la «limpieza» axonal microglial. Esta idea es biológicamente sólida, pero hasta hace poco faltaba evidencia directa sobre puntos clave:

1. ¿La desintegración comienza con los axones LC (y no con la muerte de las propias neuronas LC)?
2. ¿Esto sucede muy temprano y localmente en el obstetra?
3. ¿La fagocitosis microglial juega un papel principal?
4. si los correlatos humanos son visibles (a partir de pruebas olfativas, marcadores de microglía PET e histología).

Por lo tanto, los objetivos del presente estudio son desentrañar la pérdida de conexiones estructurales causada por la activación débil de las células de la piel (LC), desentrañar las contribuciones del amiloide y la depuración inmunitaria, demostrar la causalidad mediante la inhibición genética de la fagocitosis y correlacionar los hallazgos en ratones con la EA temprana en humanos. Si el punto débil se encuentra en la vía LC→OB, esto abre tres perspectivas prácticas: biomarcadores de redes prodrómicas (pruebas olfativas simples + neuroimagen bulbar dirigida), nuevos puntos de intervención (modulación del reconocimiento de la señal de "cómeme" de la microglía) y un cambio de paradigma en el diagnóstico temprano, pasando del amiloide ubicuo a la vulnerabilidad de redes neuronales específicas.

¿Qué encontraron exactamente?

• El primer impacto se produce en el bulbo olfatorio. En el modelo App NL-GF, los primeros signos de pérdida axonal del LC aparecen entre 1 y 2 meses y alcanzan una pérdida de densidad fibrosa de aproximadamente el 33 % a los 6 meses; en el hipocampo y la corteza, el deterioro comienza más tarde (después de 6 a 12 meses). En esta etapa, el número de neuronas del LC no cambia; son los axones los que sufren.
• No se trata de todas las modalidades en general, sino de forma selectiva de LC→OB. Las proyecciones colinérgicas y serotoninérgicas en el bulbo olfatorio no se diluyen en las etapas iniciales, lo que indica la especificidad de la lesión del sistema noradrenalina.
• El comportamiento confirma el mecanismo. Los ratones tienen menos éxito encontrando comida escondida y están menos dispuestos a explorar un aroma (vainilla) a los 3 meses, la primera manifestación conductual descrita en este modelo.
• No se trata de una NA basal, sino de una respuesta de fase. Mediante el sensor fluorescente GRAB_{NE}, se demostró que el olor de ratones enfermos provoca una liberación de noradrenalina en el bulbo ante diferentes olores.
• La microglía "devora" los axones de las células de la lengua. El desencadenante clave es la exposición externa a la fosfatidilserina en las membranas axónicas; la microglía reconoce esta "etiqueta" y fagocita las fibras. La reducción genética de la fagocitosis preserva los axones de las células de la lengua y parcialmente el olfato.

Un detalle importante: la pérdida temprana de fibras de LC en el bulbo olfatorio no se asocia con la cantidad de Aβ extracelular al mismo tiempo. Esto desvía la atención de las "placas" a la vulnerabilidad de la red específica y la limpieza inmunitaria. Además, un intento de "aumentar el volumen" de los axones de LC restantes mediante quimiogenética no restauró el comportamiento; por lo tanto, no se trata solo de una activación débil, sino de una pérdida estructural del cableado.

Lo que se mostró en la gente

• Firma PET de la microglía en la región olfativa. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer prodrómica (ECF/DCL) presentan un aumento de la señal PET-TSPO en el bulbo olfatorio, similar a la de los ratones con enfermedad temprana. Esto, a juzgar por la comparación entre ratones y humanos, refleja una mayor densidad de microglía, y no solo su activación.
• La histología confirma la pérdida de fibras del bulbo olfatorio. En muestras post mortem del bulbo olfatorio, los casos de Alzheimer en etapas tempranas (Braak I-II) presentan una menor densidad de NET+ (marcador axónico del bulbo olfatorio) que sus pares sanos. En etapas posteriores, esta densidad no disminuye aún más; la ventana de vulnerabilidad temprana ya se ha cerrado.
• Las pruebas olfativas maduran junto con el proceso. En el pródromo, se observa una tendencia a la hiposmia, con un diagnóstico claro: un deterioro fiable en la identificación de olores.

¿Por qué es esto importante?

• Ventana de diagnóstico temprano: la combinación de pruebas olfativas simples con neuroimágenes específicas (por ejemplo, TSPO-PET del bulbo olfatorio) puede detectar cambios específicos de la red antes de que aparezcan las quejas cognitivas.
• Una nueva aplicación terapéutica. Si la hiposmia en el Alzheimer se desencadena por la fagocitosis microglial de los axones de las células LC, las dianas son las vías de señalización que reconocen la fosfatidilserina y "comen" los axones. Detener este proceso en etapas tempranas significa potencialmente preservar la función de la red neuronal.
• Cambio de paradigma. No todos los síntomas tempranos están determinados por la amiloide: la vulnerabilidad de redes neuronales específicas (LC→OB) y los procesos "sanitarios" del sistema inmunitario pueden ser más primarios con el tiempo.

Un poco de fisiología para conectar los puntos.

• El locus cerúleo es la principal fuente de noradrenalina para el prosencéfalo; regula la vigilia, la atención, la memoria y el filtrado sensorial, incluyendo el olfato. Su integridad es un predictor temprano del deterioro cognitivo.
• El bulbo olfatorio es el primer "comparador" de olores; la noradrenalina del bulbo olfatorio afina su función, incluyendo el aprendizaje de olores. Pérdida de entrada → peor relación señal-ruido → hiposmia.
• La microglía es el "jardinero inmunitario" del cerebro: normalmente, recorta las sinapsis y elimina los residuos. Pero si la fosfatidilserina (generalmente oculta dentro de la membrana) aparece en un axón, es como una etiqueta de "eliminar", y la rama de la red se pierde.

¿Qué significa esto en la práctica hoy en día?

• Considere la posibilidad de realizar una prueba olfativa en personas en riesgo (antecedentes familiares, quejas de "falta de olores") y en caso de deterioro cognitivo leve: es económica e informativa.
• Los protocolos de investigación deberían incluir pruebas olfativas y TSPO-PET del bulbo olfatorio como marcadores tempranos de vulnerabilidad de la red.
• La farmacología en etapa temprana debe considerar no sólo el amiloide/tau, sino también el eje LC↔microglia↔bulbo olfatorio: desde los receptores de reconocimiento de fosfatidilserina hasta los reguladores de la fagocitosis.

Restricciones

• Ratón ≠ humano. La mecánica subyacente se muestra en el modelo; en humanos hay evidencia que la respalda (TSPO-PET, cortes post mortem), pero la cadena causal debe demostrarse en estudios clínicos.
• Cohortes humanas pequeñas. Se realizó TSPO-PET en un grupo pequeño; la relación entre el nivel de señal bulbar y la dinámica olfativa aún está por esclarecer.
• La dificultad de actuar sobre la microglía. Es imposible desactivar por completo la fagocitosis; el cerebro la necesita. La cuestión radica en el ajuste preciso y en la fase correcta de la enfermedad.

Conclusión

En el Alzheimer, la "falta de olores" puede ser una consecuencia directa de la pérdida temprana de fibras de noradrenalina LC en el bulbo olfatorio, impulsada por la microglía; esto abre la puerta a biomarcadores de red y a una intervención temprana antes de que ocurra una pérdida de memoria significativa.

Fuente: Meyer C. et al. La pérdida temprana del axón noradrenérgico del locus coeruleus impulsa la disfunción olfativa en la enfermedad de Alzheimer. Nature Communications, 8 de agosto de 2025. Acceso abierto. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8