Niveles altos de vitamina B12 como marcador de enfermedad subyacente: análisis de datos observacionales

En los últimos años, una idea inquietante se ha arraigado en la medicina: «Los niveles elevados de vitamina B12 en sangre predicen muerte prematura». Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes en Nutrients probaron esta hipótesis en grandes conjuntos de datos observacionales y llegaron a una conclusión más conservadora: en general, la hipervitaminosis B12 no aumentó de forma fiable el riesgo de mortalidad por cualquier causa en adultos. Se observaron indicios de riesgo en subgrupos específicos (pacientes con enfermedades crónicas y hospitalizados), pero la solidez estadística de estas señales se vio disminuida tras pruebas rigurosas.

Antecedentes del estudio

La vitamina B12 es un cofactor hidrosoluble de la metionina sintasa y la metilmalonil-CoA mutasa; su deficiencia provoca anemia megaloblástica y neuropatía. En la práctica clínica habitual, casi siempre medimos la vitamina B12 sérica total, mientras que la fracción biológicamente activa es la holotranscobalamina, y el estado funcional se refleja con mayor precisión mediante el ácido metilmalónico (MMA) y la homocisteína. Sin embargo, la vitamina B12 no tiene un límite superior de ingesta tolerable claramente establecido ni una toxicidad clásica, por lo que los valores inesperadamente altos en sangre a menudo se interpretan como un marcador de patología concomitante y no como una sobredosis de la vitamina activa.

Dónde obtener niveles altos de vitamina B12 sin tomar megadosis:

• enfermedad hepática (liberación de depósitos y disminución del aclaramiento),
• Tumores mieloproliferativos y algunos sólidos (crecimiento de proteínas de unión - transcobalamina I/III),
• insuficiencia renal (acumulación),
• inflamación/infección sistémica (cambios de fase aguda en las proteínas de transporte),
• Con menos frecuencia: suplementación masiva o artefactos del analizador.

En este contexto, en los últimos años han surgido estudios observacionales que asocian niveles elevados de vitamina B12 con una mayor mortalidad general. Estas señales se filtraron rápidamente en informes clínicos y medios de comunicación, dando lugar a la tesis de que «un exceso de vitamina B12 es peligroso». Sin embargo, estos estudios presentan una vulnerabilidad: no distinguen bien la causa del efecto. Un nivel elevado de vitamina B12 en un paciente grave puede ser un epifenómeno de la enfermedad (hígado, cáncer, inflamación), que determina el riesgo de muerte, en lugar de un «nivel tóxico» independiente de la vitamina.

Aquí es donde surgió la solicitud de investigación: se necesitaba un resumen riguroso de datos prospectivos, analizando diferentes poblaciones (general, hospitalaria, pacientes con enfermedades crónicas), considerando la heterogeneidad de los umbrales para niveles altos de B12 y verificando la estabilidad de la relación tras ajustes estadísticos. La revisión sistemática y el metaanálisis a los que se refiere su noticia evalúan precisamente si la hiperB12 tiene un valor pronóstico independiente para la mortalidad general o si es principalmente un indicador indirecto de la patología subyacente, lo que requiere la aclaración clínica de las causas.

¿Qué se estudió exactamente?

• Tipo de trabajo: revisión sistemática + metaanálisis de estudios observacionales longitudinales con registro de mortalidad.
• Búsqueda: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - hasta el 30 de junio de 2024; protocolo registrado en PROSPERO (CRD42022361655).
• Tamaño: 28 estudios, 69.610 participantes y 15.815 muertes; la duración del seguimiento varió entre aproximadamente 0,9 y 132 meses.
• Métodos: enfoque frecuentista y bayesiano, subanálisis por tipo de enfermedad y por ámbito (hospital/población general), metarregresiones, selección de “estudios pequeños”, metaanálisis en red con ranking de niveles de B12.

Los resultados muestran que no existe una señal general sólida en el análisis agrupado. En los modelos de frecuencia, se observaron aumentos marginales del riesgo en pacientes con enfermedades crónicas (RR≈1,40) y en pacientes hospitalizados (RR≈1,57), pero en la metarregresión, estos efectos se dispersaron estadísticamente. El análisis de redes bayesianas respaldó la dirección del riesgo para estos grupos, pero se vio limitado por el número de estudios elegibles. La conclusión general de los autores es que la hipervitaminosis B12 per se no ha demostrado ser un predictor fiable de la mortalidad general.

¿Por qué hay tanto alboroto en torno a la vitamina B12?

• En varios estudios observacionales se ha encontrado un nivel alto de vitamina B12 en pacientes gravemente enfermos y se ha asociado con malos resultados; de ahí la tentación de "culpar" a la vitamina en sí.
• Pero la B12 es parte de una red metabólica-de transporte compleja; su elevación puede reflejar enfermedad hepática, enfermedad renal, cáncer, inflamación o características de laboratorio/clasificación, y no un exceso de la forma activa de la vitamina.
• El resultado general de mortalidad a menudo está dominado por causas no relacionadas con la B12, lo que desdibuja la causalidad.

Cifras clave y hallazgos del metanálisis

• Incluido: 28 estudios / 69.610 participantes / 15.815 muertes.
• Señales de riesgo: enfermedades crónicas (RR≈1,40, IC 95% 1,05-1,85) y muestra hospitalaria (RR≈1,57, IC 95% 1,19-2,07) - pero sin estabilidad en la metarregresión.
• Análisis de red (bayesiano): la distribución del riesgo en los "tercios" de B12 difirió entre los grupos, pero las conclusiones están limitadas por la falta de comparaciones directas y la heterogeneidad.
• Conclusión: No se demostró un aumento convincente de la mortalidad general con niveles altos de B12 en adultos.

Los autores destacan específicamente las dificultades metodológicas: inconsistencia en los umbrales para niveles altos de vitamina B12, mediciones únicas, diferentes plataformas de análisis, heterogeneidad poblacional y confusión entre estudios de causalidad y pronóstico. Todo esto puede generar artefactos cuando los niveles altos de vitamina B12 son solo un indicador de antecedentes graves y no un factor de riesgo independiente.

¿Qué significa esto para la práctica hoy?

• No se preocupe por un nivel alto de vitamina B12. Repita la prueba, aclare el método y las unidades, y evalúe el cuadro clínico y el contexto.
• Busque la causa del aumento secundario. Revise la función hepática y renal, los marcadores inflamatorios y el historial farmacológico; si está indicado, realice una búsqueda oncológica.
• No confunda el pronóstico con la etiología. Un nivel alto de vitamina B12 puede ser un indicador de una afección, no de una sustancia tóxica activa.

¿Qué debe hacer la ciencia a continuación?

• Estandarizar los umbrales y ensayos de B12 (incluidas las formas/transportadores de la vitamina).
• Realizar estudios prospectivos bien diseñados y con buena potencia que evalúen la vitamina B12 como un componente de un modelo pronóstico en lugar de como un “factor de riesgo” abstracto.
• Utilice la validación de modelos y evite mezclar preguntas causales y predictivas.

Resumen

Un nivel alto de vitamina B12 es un motivo de investigación, no una sentencia definitiva. La relación con la mortalidad general en la población general parece débil e inestable; es más lógico que los médicos interpreten la hipervitaminosis B12 como una pista diagnóstica para buscar una patología subyacente, y no como un marcador negativo independiente.

Fuente: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. La controvertida cuestión de la hipervitaminosis B12 como factor pronóstico de mortalidad: Lecciones globales de una revisión sistemática y un metaanálisis. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184