Se ha descubierto la primera etapa de las reacciones alérgicas, lo que abre nuevas oportunidades para la prevención

Científicos de la Facultad de Medicina de Duke-NUS han identificado cómo comienza una cadena de eventos después de que una persona entra en contacto con un alérgeno como maní, mariscos, polen o ácaros del polvo. Su descubrimiento, publicado en la revista Nature Immunology, podría conducir al desarrollo de fármacos para prevenir reacciones alérgicas graves.

Se sabe que los mastocitos, un tipo de célula inmunitaria, confunden una sustancia inofensiva, como el maní o los ácaros del polvo, con una amenaza y liberan la primera ola de sustancias químicas bioactivas contra esa amenaza percibida. Cuando los mastocitos, que se encuentran debajo de la piel, alrededor de los vasos sanguíneos y en las membranas mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal, liberan simultáneamente en la sangre sus sustancias bioactivas previamente almacenadas, puede ocurrir un shock sistémico inmediato, que puede ser fatal. Sin intervención inmediata.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más del 10% de la población mundial sufre alergias alimentarias. A medida que aumenta el número de alergias, también aumenta la incidencia de anafilaxia y asma causada por los alimentos. En Singapur, el asma afecta a uno de cada cinco niños y las alergias alimentarias ya son la principal causa de shock anafiláctico.

El equipo de Duke-NUS ha descubierto que la liberación de gránulos de mastocitos que contienen sustancias químicas bioactivas está controlada por dos componentes de un complejo multiproteico intracelular llamado inflamasoma. Hasta ahora, se sabía que estas proteínas inflamasómicas solo se ensamblaban espontáneamente en células inmunitarias para secretar sustancias químicas solubles que alertaban a otras partes del sistema inmunitario cuando se detecta una infección.

El profesor Soman Abraham, profesor emérito de patología de la Universidad de Duke, que dirigió el estudio mientras trabajaba en el Programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes de Duke-NUS, dijo: "Descubrimos que los componentes del inflamasoma desempeñaban un papel sorprendentemente importante en el transporte de mastocitos". Gránulos que generalmente se empaquetan en el centro de la célula, hacia la superficie celular, donde se liberan. Este descubrimiento inesperado nos brinda un objetivo preciso de intervención para prevenir la cadena de eventos iniciada por los mastocitos que conducen al shock anafiláctico.

El profesor Abraham y su equipo observaron ratones que carecían de una de las dos proteínas del inflamasoma, NLRP3 o ASC. Cuando estos animales estuvieron expuestos a alérgenos, no experimentaron shock anafiláctico.

Sin embargo, se observó shock anafiláctico cuando las proteínas NLRP3 y ASC en los mastocitos se ensamblaron y asociaron con gránulos intracelulares individuales, formando un complejo que los investigadores llamaron granulosoma, que promovió el movimiento de los gránulos a lo largo de caminos formados por el citoesqueleto dentro del mastocitos, de forma similar a cómo se "unían a las vías del tren".

El Dr. Pradeep Bist, primer coautor del artículo e investigador principal del Programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes de Duke-NUS, dijo: "Cuando se activan los mastocitos, observamos el rápido movimiento de los gránulos a lo largo de vías dinámicas conocidas como microtúbulos para la membrana celular, donde estos gránulos se liberaron inmediatamente de la célula. Sin embargo, en los mastocitos que carecen de las proteínas NLRP3 o ASC, no encontramos evidencia de movimiento de gránulos intracelulares y ninguno de estos gránulos fue liberado".

Después de demostrar el papel de NLRP3 y ASC en el transporte de gránulos, el equipo recurrió a inhibidores del inflamasoma conocidos para ver si podían prevenir este evento.

Utilizando un fármaco bloqueador del inflamasoma muy similar a los de los ensayos clínicos para tratar enfermedades inflamatorias crónicas, llamado CY-09, administraron la terapia a ratones antes de inyectar el alérgeno. Descubrieron que en su modelo preclínico podían prevenir eficazmente el shock anafiláctico con este fármaco.

El Dr. Andrea Mencarelli, del Instituto de Terapéutica Inmunológica de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai, que fue el primer coautor del artículo mientras trabajaba en el Programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes de Duke-NUS, dijo: "Es notable que al utilizar un fármaco que bloqueaba específicamente la actividad de las proteínas inflamasómicas "pudimos bloquear selectivamente la liberación de sustancias químicas de los mastocitos previamente almacenadas sin afectar otras funciones potencialmente beneficiosas de los mastocitos".

Aunque no es una cura, puede ofrecer a las personas con alergias graves una nueva herramienta para evitar que se produzca una reacción potencialmente peligrosa. Actualmente, los tratamientos de emergencia se toman inmediatamente después de que aparecen los primeros síntomas. Estos tratamientos deben aplicarse dentro de un período de tiempo limitado para que sean efectivos y también tienen efectos secundarios graves.

"Puedo ver cómo esto podría brindar tranquilidad a los padres de niños con alergias alimentarias graves cuando se enfrentan a situaciones en las que es imposible estar seguros de que no existe riesgo de exposición. Si bien no queremos desactivar esta parte del sistema inmunológico durante períodos prolongados, podría proporcionar potencialmente protección a corto plazo", afirmó el profesor Abraham, cuyo equipo ahora está trabajando para optimizar la dosis y la frecuencia de uso de este medicamento para lograr los mejores efectos protectores contra el shock anafiláctico.

"Después de esto, esperamos hacer lo mismo con el asma y las reacciones alérgicas de la piel."

El profesor Patrick Tan, decano asociado senior de investigación en Duke-NUS, dijo: "Este avance tiene un enorme potencial traslacional y representa un cambio de paradigma no sólo para futuras investigaciones sino también para mejorar la calidad de vida de quienes corren riesgo de padecer enfermedades graves. Reacciones alérgicas. Es un rayo de esperanza, especialmente para los padres de niños pequeños que viven con una ansiedad constante."