Un enfoque prometedor para desarrollar píldoras anticonceptivas para hombres

En los últimos 60 años, la población mundial se ha multiplicado por más de 2,6. Este crecimiento continúa: las proyecciones indican que para 2037, la población alcanzará los 9.000 millones, frente a los 8.000 millones de 2022. Estas cifras ponen de relieve la necesidad de la planificación familiar; sin embargo, los avances en anticonceptivos han sido escasos en las últimas décadas. Esto es especialmente cierto en el caso de los hombres, para quienes aún no se han desarrollado anticonceptivos orales.

En un estudio publicado en la revista Science, investigadores del Baylor College of Medicine y sus colegas demostraron en modelos animales que un nuevo método no hormonal y específico para los espermatozoides ofrece una opción prometedora para la anticoncepción masculina reversible.

"A pesar de que los investigadores han estado trabajando en anticonceptivos masculinos durante mucho tiempo, todavía no tenemos una píldora anticonceptiva para hombres", dijo el autor principal del estudio, el Dr. Martin Matsuk, director del Centro para el Descubrimiento de Fármacos y presidente del departamento de patología e inmunología del Baylor College of Medicine.

En este estudio, nos centramos en un nuevo enfoque: encontrar una pequeña molécula que inhibiera la serina/treonina quinasa 33 (STK33), una proteína esencial para la fertilidad tanto en hombres como en ratones.

Estudios previos han demostrado que el gen STK33 desempeña un papel clave en la formación de espermatozoides funcionales. Los ratones con el gen STK33 desactivado presentaron infertilidad debido a espermatozoides anormales y baja motilidad. En los hombres, la mutación del gen STK33 también causa infertilidad por las mismas razones. Cabe destacar que estos ratones y hombres no presentan otros defectos y el tamaño de los testículos se mantiene normal.

"STK33 parece ser un objetivo prometedor para la anticoncepción masculina con mínimas preocupaciones de seguridad", dijo Matsuk, quien ha trabajado en el Baylor College of Medicine durante 30 años y ocupa varios puestos prestigiosos.

Hallazgo de un potente inhibidor de STK33. «Utilizamos la tecnología de química codificada por ADN (DEC-Tec) para analizar nuestra colección de miles de millones de compuestos y descubrir potentes inhibidores de STK33», declaró la primera autora del estudio, la Dra. Angela Ku, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Matsuka. «Nosotros y otros grupos hemos utilizado este enfoque para descubrir inhibidores de quinasas potentes y selectivos».

Los investigadores encontraron potentes inhibidores de STK33 y crearon versiones modificadas para hacerlos más estables, potentes y selectivos. «Entre estas versiones modificadas, el CDD-2807 fue el más eficaz», añadió Ku.

"Luego probamos la eficacia de CDD-2807 en nuestro modelo murino", explicó la Dra. Courtney M. Sutton, coautora del estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio de Matsuk. "Evaluamos múltiples dosis y pautas de tratamiento, y posteriormente determinamos la motilidad y el recuento de espermatozoides de los ratones, así como su capacidad para fecundar hembras".

El fármaco CDD-2807 atravesó eficazmente la barrera hematotesticular y redujo la motilidad y el recuento de espermatozoides, así como la fertilidad en ratones en dosis bajas. "Nos complace observar que los ratones no mostraron signos de toxicidad por el tratamiento con CDD-2807, que el fármaco no se acumuló en el cerebro y que el tratamiento no alteró el tamaño testicular como sí ocurrió en ratones deficientes en Stk33 y en hombres con mutaciones en STK33", señaló Sutton.

El punto clave fue que el efecto anticonceptivo fue reversible. Tras suspender el CDD-2807, la motilidad y el recuento de espermatozoides se restauraron en los ratones, quienes recuperaron su fertilidad.

"En nuestro artículo, también presentamos la primera estructura cristalina de STK33", afirmó el Dr. Choel Kim, coautor del estudio, profesor asociado de bioquímica y farmacología molecular y miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L. Duncan del Baylor College of Medicine.

Nuestra estructura cristalina mostró cómo uno de nuestros potentes inhibidores interactúa con la quinasa STK33 en tres dimensiones. Esto nos permitió modelar y diseñar nuestro fármaco final, CDD-2807, con mejores propiedades farmacológicas.

"Este estudio representó un verdadero avance para nuestro equipo del Centro de Descubrimiento de Fármacos de Baylor y nuestros colaboradores", afirmó el Dr. Minxing Teng, coautor del estudio y profesor adjunto de patología, inmunología, bioquímica y farmacología molecular en la Facultad de Medicina de Baylor. Teng también es científico del Instituto de Investigación del Cáncer de Texas y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L. Duncan de Baylor.

"Al partir de un objetivo anticonceptivo validado genéticamente, pudimos demostrar que STK33 también es un objetivo anticonceptivo validado químicamente".

"En los próximos años, nuestro objetivo es evaluar más a fondo este inhibidor de STK33 y compuestos como el CDD-2807 en primates para determinar su eficacia como anticonceptivos masculinos reversibles", concluyó Matsuk.