Páncreas ↔ hipocampo: se encontró un "péndulo" del estado de ánimo día-noche

Investigadores han descrito un nuevo ciclo de retroalimentación entre el páncreas y el hipocampo que regula las variaciones circadianas en el comportamiento asociadas con la depresión y la manía. En personas con trastorno bipolar, la interacción de iPSC con islotes pancreáticos mostró un defecto en la secreción de insulina asociado con una mayor expresión del gen RORβ. Además, la potenciación artificial de RORβ en células β de ratón indujo respuestas "depresivas" durante el día y respuestas "maníacas" durante la noche, mediante cambios en la insulina y la actividad neuronal hipocampal. Los autores proponen un modelo "páncreas↔hipocampo" en el que el metabolismo y el reloj circadiano trabajan conjuntamente para influir en el comportamiento. El estudio se publicó en la revista Nature Neuroscience.

Fondo

En el trastorno bipolar (TB), las alteraciones metabólicas son muy comunes: resistencia a la insulina, diabetes, fluctuaciones en el apetito y el peso corporal. Al mismo tiempo, el TB se caracteriza por fluctuaciones diarias en el sueño, la energía y el estado de ánimo. La conexión es evidente, pero desde hace tiempo se carece de un mecanismo que conecte directamente el metabolismo y el cerebro "en horario laboral".

• La insulina afecta al cerebro. Los receptores de insulina se encuentran en el hipocampo; esta hormona puede alterar la excitabilidad neuronal y la plasticidad sináptica. Sin embargo, no estaba claro si el ritmo de secreción de insulina del páncreas podía influir en el estado de ánimo según un ciclo circadiano.
• El hipocampo no solo se relaciona con la memoria. Además de la memoria, participa en la regulación de las emociones y el estrés. Los desequilibrios en la actividad de su red se han vinculado a estados depresivos y maníacos, pero el origen del impulso metabólico periférico que impulsa estos cambios no era evidente.
• Reloj y el factor de transcripción RORβ. Los genes circadianos coordinan los ritmos en los tejidos. RORβ es un factor de transcripción "reloj"; su función en las células β pancreáticas y su posible influencia en el comportamiento a través de la insulina son en gran medida desconocidos.
• Brecha principal. No se muestra:
  1. que un defecto en las células β (y no sólo en el cerebro) puede causar cambios día-noche en el comportamiento emocional;
  2. que existe un circuito de retroalimentación entre el páncreas y el hipocampo (páncreas → insulina → hipocampo → respuesta → posterior secreción de insulina).

La idea de la obra

• Para comprobar si una proporción de pacientes con trastorno bipolar tienen evidencia celular de secreción defectuosa de insulina (en islotes de iPSC).
• Modelar en ratones una mejora selectiva de RORβ en las células β para ver si esto induciría cambios diurnos predecibles en la insulina, alteraría la excitabilidad del hipocampo y conduciría a fenotipos conductuales depresivos/maníacos.
• Para probar la idea de un circuito bidireccional “páncreas ↔ hipocampo” que podría explicar los cambios de humor diurnos en el trastorno bipolar.

En otras palabras, los autores cierran la brecha entre las observaciones clínicas (comorbilidades metabólicas y trastornos circadianos en el trastorno bipolar) y un mecanismo específico por el cual los ritmos de insulina del páncreas pueden reestructurar la actividad del hipocampo y, como consecuencia, el comportamiento.

¿Qué hicieron exactamente?

• En modelos celulares (islotes iPSC) de pacientes con trastorno bipolar, se encontró deficiencia de insulina y su asociación con un aumento de RORβ.
• En ratones, un aumento local de RORβ en las células β durante el día redujo la liberación de insulina → hiperactividad del hipocampo y comportamiento depresivo; este cambio tuvo un efecto retardado durante la noche: la insulina aumentó, las neuronas del hipocampo se "calmaron", aparecieron reacciones maníacas.
• El resultado es un circuito bidireccional: el páncreas sintoniza el hipocampo a través de la insulina y el estado del hipocampo cambia la secreción de insulina subsiguiente, lo que establece una inversión del comportamiento día-noche.

¿Por qué es esto importante?

La conexión entre la psiquiatría y el metabolismo se ha observado desde hace tiempo: la resistencia a la insulina y la diabetes son más comunes en el trastorno bipolar, y los trastornos del ritmo circadiano son una de las caras de la enfermedad. El nuevo trabajo sugiere un vínculo mecanicista: la hormona insulina y el reloj que sincroniza la periferia y el cerebro. Esto ayuda a explicar por qué algunos pacientes experimentan fluctuaciones del estado de ánimo según la hora del día.

¿Cómo encaja esto en la biología conocida?

• Insulina y memoria. Los receptores de insulina están presentes en el hipocampo; la señalización de la insulina participa en la plasticidad y la codificación de la memoria. Los trastornos metabólicos afectan los circuitos hipocampales y la cognición.
• Factores circadianos y estado de ánimo. Varios factores de transcripción del «reloj» ya se han vinculado a las fluctuaciones diurnas del afecto; el hecho de que el circuito también involucre una hormona periférica complementa el panorama general.
• Hallazgos paralelos: Modelos relacionados han manipulado la secreción de insulina (por ejemplo, a través de Syt7) y han encontrado fluctuaciones diurnas y nocturnas similares en el comportamiento emocional, lo que respalda indirectamente la “palanca metabólica” del estado de ánimo.

Lo que no significa

• Esto es preclínico: modelos celulares y ratones. Es prematuro hablar de "tratamiento del trastorno bipolar con insulina" o "inhibidores/agonistas de RORβ" en humanos. Se necesita confirmación en pacientes: ¿presentan los subgrupos de pacientes con trastorno bipolar alteraciones estables del ritmo insulínico que se correlacionen con la actividad hipocampal y los cambios de humor diarios?

Posibles implicaciones prácticas (si la hipótesis resiste el escrutinio)

• Horario de la terapia. Considere la hora del día al recetar medicamentos e intervenciones conductuales; ajuste el sueño, la luz y la nutrición como parte del tratamiento.
• Detección metabólica en el trastorno bipolar: la resistencia a la insulina y los ritmos alterados de alimentación y sueño son objetivos potenciales para la estabilización del afecto.

Conclusión

El artículo de Nature Neuroscience ofrece una idea audaz: la insulina del páncreas y las neuronas del hipocampo forman un circuito de retroalimentación que modifica el estado de ánimo cada hora. Si este circuito se confirma en humanos, podría explicar algunas de las comorbilidades metabólicas del trastorno bipolar y sugerir nuevas áreas de aplicación, desde la sincronización de la terapia hasta objetivos en el eje metabolismo↔cerebro.