Un estudio destaca la necesidad de terapias específicas para tipos celulares contra el VIH

Investigadores de la Universidad de Illinois han demostrado la importancia de apuntar a tipos de células específicos en el tratamiento del VIH. Su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, es uno de los primeros en examinar los efectos diferenciales o específicos del tipo de célula de la modulación de la latencia del VIH en las células mieloides.. Células, un tipo de célula inmune producida en la médula ósea.

Uno de los principales obstáculos para eliminar la infección por VIH es gestionar la latencia, o el período durante el cual una célula infectada permanece inactiva y no puede producir virus. Las células latentes del VIH se acumulan en el cuerpo en lugares conocidos como reservorios. Los reservorios latentes son problemáticos porque pueden empezar a producir virus en cualquier momento.

La erradicación completa de la enfermedad requerirá la eliminación de todas las células latentes del cuerpo o la resistencia permanente a los estímulos de activación. Sin embargo, la reactivación puede ser causada por una variedad de factores, incluidas señales que dirigen la diferenciación de las células mieloides.

La regulación de la latencia del VIH en macrófagos derivados de monocitos (MDM) puede suponer un riesgo de propagación viral. La diferenciación de monocitos en macrófagos puede causar la reactivación del VIH, promoviendo potencialmente la diseminación viral a los tejidos (arriba a la izquierda). El candidato clínico, Auranofin, reduce el ADN viral en la sangre y promueve la latencia del VIH en las células T y los monocitos, pero provoca la reactivación del VIH en la MDM (abajo a la izquierda). En MDM, planteamos la hipótesis de que la inhibición de TrxR por Auranofin conduce a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que provoca la activación de NF-κB y la activación del promotor LTR del VIH (derecha). La inhibición de TrxR reduce potencialmente la reducción del sustrato al permitir que la proteína Tat permanezca predominantemente oxidada, donde puede unirse a TAR e iniciar la transcripción del VIH. Fuente: Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Durante muchos años, la investigación sobre una cura para el VIH se ha centrado en dos enfoques conocidos como "descargar y matar" y "bloquear y bloquear". El primero funciona junto con la terapia antirretroviral para activar las células infectadas de forma latente y matarlas mediante apoptosis o muerte celular programada, mientras que el segundo hace que las células infectadas entren en un estado latente profundo del que no pueden reactivarse por sí solas.

La investigación en torno a estas técnicas se ha centrado tradicionalmente en un tipo de glóbulo blanco llamado células T, que son el principal objetivo de la infección por VIH. Sin embargo, los reservorios latentes no consisten únicamente en células T; de hecho, contienen docenas de tipos de células diferentes, cada una con sus propios patrones únicos de expresión del gen del VIH.

"Existe una enorme diversidad de células, incluso dentro de un solo linaje", afirmó Collin Kieffer, profesor asistente de microbiología y autor del artículo. "La variabilidad de la respuesta en estos reservorios aumenta con cada nuevo tipo de célula".

Alexandra Blanco, una estudiante de posgrado en el laboratorio de Kieffer, quería estudiar tipos de células que se habían pasado por alto en la investigación tradicional del VIH. Centrándose en las células mieloides, generó una biblioteca de clones que contenía 70 poblaciones de monocitos infectados de forma latente. Luego, Blanco analizó las poblaciones clonales y sus respuestas a la activación. Las respuestas variaron significativamente, destacando la gran diversidad dentro de un solo tipo de célula.

Esta observación plantea una nueva pregunta: ¿los diferentes tipos de células realmente muestran respuestas diferentes a los tratamientos de latencia del VIH? De hecho, los resultados de su estudio mostraron que algunas terapias contra la latencia del VIH pueden promover la latencia en las células T y los monocitos, mientras que en los macrófagos pueden revertir la latencia.

"No todas las células del cuerpo son iguales", afirmó Kieffer. "Por lo tanto, tiene sentido que no todas las células infectadas respondan al virus de la misma manera".

Su artículo destaca la necesidad de que futuros tratamientos contra el VIH consideren todos los tipos de células y cómo cada célula podría responder a terapias potenciales.

Sus hallazgos se basan en una investigación realizada por Roy Dar, un ex profesor de bioingeniería de Illinois cuyo laboratorio estudió la heterogeneidad en la expresión genética del VIH.

"Él lo inició, nosotros nos hicimos cargo y lo llevamos a donde está ahora", dijo Kieffer. "Así que la colaboración realmente impulsó estos resultados. Se ha convertido en una nueva dirección para nuestro laboratorio y estamos muy entusiasmados con ello".

Un hallazgo adicional e inesperado del análisis de Blanco reveló cambios en el tamaño y la forma de las células en respuesta a la infección, lo que sugiere que el VIH puede alterar la morfología celular. El próximo objetivo de Blanco es determinar los mecanismos biológicos subyacentes a estos cambios fenotípicos.

Kieffer y los miembros de su laboratorio también esperan replicar sus resultados, que se obtuvieron en gran medida en una línea celular, en células primarias. Replicar los resultados en un modelo más parecido al humano mejoraría la relevancia clínica del estudio, explicó Kieffer.

"Nos gustaría realizar exámenes más grandes en células T, monocitos y macrófagos para identificar fármacos potenciales que podrían funcionar en todos estos tipos de células", dijo Blanco. "Podríamos encontrar aún más moléculas que no se comporten de manera específica para un tipo de célula."