El estudio subraya la necesidad de terapias contra el VIH específicas para cada tipo celular

Investigadores de la Universidad de Illinois han demostrado la importancia de actuar sobre tipos celulares específicos en el tratamiento del VIH. Su estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, es uno de los primeros en analizar los efectos diferenciales o específicos de cada tipo celular de la modulación de la latencia del VIH en las células mieloides, un tipo de célula inmunitaria producida en la médula ósea.

Uno de los principales obstáculos para eliminar la infección por VIH es controlar la latencia, o el período durante el cual una célula infectada permanece latente y no puede producir virus. Las células del VIH latentes se acumulan en el cuerpo en lugares conocidos como reservorios. Los reservorios latentes son problemáticos porque pueden comenzar a producir virus en cualquier momento.

La erradicación completa de la enfermedad requeriría la eliminación de todas las células latentes del organismo o una resistencia permanente a los estímulos de activación. Sin embargo, la reactivación puede desencadenarse por diversos factores, incluyendo señales que dirigen la diferenciación de las células mieloides.

La regulación de la latencia del VIH en macrófagos derivados de monocitos (MDM) puede suponer un riesgo para la diseminación viral. La diferenciación de monocitos a macrófagos puede desencadenar la reactivación del VIH, lo que podría promover la diseminación viral en los tejidos (arriba a la izquierda). Un candidato clínico, la auranofina, reduce el ADN viral en sangre y promueve la latencia del VIH en linfocitos T y monocitos, pero provoca la reactivación del VIH en MDM (abajo a la izquierda). En MDM, nuestra hipótesis es que la inhibición de TrxR por auranofina provoca la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que induce la activación de NF-κB y la activación del promotor LTR del VIH (derecha). La inhibición de TrxR podría reducir la reducción del sustrato, permitiendo que la proteína Tat permanezca preferentemente oxidada, donde puede unirse a TAR e iniciar la transcripción del VIH. Fuente: Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Durante años, la investigación sobre la cura del VIH se ha centrado en dos enfoques conocidos como "choque y muerte" y "bloqueo y bloqueo". El primero funciona en combinación con la terapia antirretroviral para activar las células infectadas latentemente y eliminarlas mediante apoptosis (muerte celular programada), mientras que el segundo fuerza a las células infectadas a un estado latente profundo del que no pueden reactivarse por sí solas.

La investigación en torno a estas técnicas se ha centrado tradicionalmente en un tipo de glóbulo blanco llamado linfocitos T, que son el objetivo principal de la infección por VIH. Sin embargo, los reservorios latentes no se componen únicamente de linfocitos T; de hecho, contienen docenas de tipos celulares diferentes, cada uno con sus propios patrones únicos de expresión génica del VIH.

«Existe una enorme diversidad de células, incluso dentro de un mismo linaje», afirmó Collin Kieffer, profesor adjunto de microbiología y autor del artículo. «La variabilidad de la respuesta en estos reservorios aumenta con cada nuevo tipo celular».

Alexandra Blanco, estudiante de posgrado en el laboratorio de Kieffer, quería estudiar tipos celulares que se habían pasado por alto en la investigación tradicional del VIH. Centrándose en las células mieloides, creó una biblioteca de clones con 70 poblaciones de monocitos con infección latente. Blanco analizó las poblaciones clonales y sus respuestas a la activación. Las respuestas variaron considerablemente, lo que pone de manifiesto la gran diversidad dentro de un mismo tipo celular.

Esta observación planteó una nueva pregunta: ¿diferentes tipos de células realmente responden de forma diferente a los tratamientos para la latencia del VIH? De hecho, sus hallazgos demostraron que algunas terapias para la latencia del VIH pueden promover la latencia en linfocitos T y monocitos, mientras que pueden revertirla en macrófagos.

"No todas las células del cuerpo son iguales", dijo Kieffer. "Por lo tanto, es lógico que no todas las células infectadas respondan al virus de la misma manera".

Su artículo destaca la necesidad de que los futuros tratamientos contra el VIH consideren todos los tipos de células y cómo cada célula podría responder a posibles terapias.

Sus hallazgos se basan en la investigación de Roy Dar, ex profesor de bioingeniería de Illinois cuyo laboratorio estudió la heterogeneidad en la expresión genética del VIH.

"Él lo inició, y nosotros lo retomamos y lo desarrollamos hasta donde está hoy", dijo Kieffer. "Así que la colaboración realmente impulsó estos resultados. Ha marcado una nueva dirección para nuestro laboratorio, y estamos muy entusiasmados".

Un hallazgo adicional e inesperado del análisis de Blanco reveló cambios en el tamaño y la forma de las células en respuesta a la infección, lo que sugiere que el VIH puede alterar la morfología celular. El próximo objetivo de Blanco es identificar los mecanismos biológicos subyacentes a estos cambios fenotípicos.

Kieffer y los miembros de su laboratorio también esperan reproducir sus resultados, obtenidos principalmente en una línea celular, en células primarias. Reproducir los resultados en un modelo más similar al humano mejoraría la relevancia clínica del estudio, explicó Kieffer.

"Nos gustaría realizar análisis más amplios en células T, monocitos y macrófagos para identificar posibles fármacos que podrían funcionar en todos estos tipos celulares", dijo Blanco. "Podríamos encontrar incluso más moléculas que no se comporten de forma específica para cada tipo celular".