Un estudio revela las vías biológicas que causan la inflamación cutánea en la psoriasis

Un nuevo estudio ha identificado una vía biológica —un conjunto de reacciones interrelacionadas en el organismo— que provoca la inflamación observada en la psoriasis, una afección cutánea. Los autores del estudio afirman que los hallazgos podrían conducir a mejores tratamientos para todas las afecciones inflamatorias de la piel, incluyendo la dermatitis atópica y alérgica, así como un tipo de forúnculo llamado hidradenitis supurativa.

La inflamación es la respuesta natural del cuerpo a la irritación y la infección, pero si no se controla puede provocar lesiones rojizas, escamosas y con picazón características de estas afecciones de la piel.

Investigadores principales de NYU Langone Health han descubierto que la vía de la interleucina-17 (IL-17), cuya actividad está bloqueada por los fármacos antiinflamatorios existentes, activa una proteína llamada factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1-alfa) en la psoriasis. Los investigadores afirman que se sabe desde hace tiempo que la IL-17 participa en la inflamación, pero el papel del HIF-1-alfa no se ha esclarecido hasta ahora.

El equipo también descubrió que el HIF-1α permite que las células inflamatorias de la piel descompongan el azúcar para obtener energía de forma más activa, manteniéndolas metabolizadas y produciendo un subproducto llamado lactato. Cuando las células T inflamatorias consumen lactato, se desencadena la producción de IL-17, lo que aumenta la inflamación.

Los resultados mostraron que, en muestras de piel de personas con psoriasis, las mediciones de la actividad génica en torno a IL-17 y HIF-1α fueron similares, lo que sugiere una relación entre ambos factores. Experimentos con ratones a los que se les había inducido el desarrollo de psoriasis mostraron que el tratamiento posterior con un fármaco experimental que bloquea la acción de HIF-1α, llamado BAY-87-2243, resolvió las lesiones cutáneas inflamatorias.

Además, las muestras de piel de 10 pacientes tratados con éxito con el fármaco antiinflamatorio etanercept mostraron una disminución de la actividad tanto de IL-17 como de HIF-1alfa, lo que indica que el bloqueo de IL-17 también bloquea HIF-1alfa.

"Nuestros hallazgos indican que la activación de HIF-1alfa es un factor clave en la disfunción metabólica observada en la psoriasis, y que su acción es desencadenada por IL-17, otra molécula clave de señalización inflamatoria", afirmó la autora principal del estudio, la Dra. Shruti Naik, profesora asociada de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, Departamento de Patología y Medicina, y del Departamento de Dermatología Ronald O. Perelman.

Se realizaron experimentos adicionales en muestras de piel de cinco pacientes con psoriasis cuya piel sana e inflamada fueron tratadas por separado con BAY-87-2243 o una combinación de fármacos tópicos existente (calcipotrieno y dipropionato de betametasona).

Los investigadores compararon las diferencias en la actividad génica inflamatoria como medida del impacto y descubrieron que el inhibidor de HIF-1α tuvo un mayor impacto que los tratamientos tópicos existentes. En concreto, las muestras de piel que respondieron a la terapia con HIF-1α presentaron 2698 genes con expresión diferencial, mientras que las muestras tratadas con la terapia estándar presentaron 147 genes con expresión diferencial.

El análisis genético de muestras de piel de otros 24 pacientes con psoriasis tratados con secukinumab, un fármaco bloqueador de la IL-17A, mostró únicamente una disminución, no un aumento, de la actividad de los genes relacionados con HIF-1α, en comparación con la actividad de los genes HIF-1α en nueve pacientes sanos sin psoriasis. Los investigadores creen que esto indica que el bloqueo de la acción de HIF-1α depende del bloqueo de la IL-17.

Experimentos adicionales en ratones demostraron que el bloqueo de la absorción de azúcar (glucosa) en la piel ralentizó el desarrollo de la enfermedad psoriásica al limitar el metabolismo de la glucosa o glucólisis. Se redujo el número de linfocitos T inflamatorios y los niveles de IL-17. También se observó una reducción de los niveles de lactato, un subproducto importante de la glucólisis, en cultivos de células cutáneas psoriásicas tras la exposición al fármaco inhibidor de la glucólisis 2-DG.

La administración directa de una crema cutánea con lactato deshidrogenasa (que descompone el lactato) a la producción de lactato en ratones psoriásicos también ralentizó la progresión de la enfermedad cutánea, con una reducción de las células T gamma delta inflamatorias y una disminución de la actividad de IL-17. Se ha demostrado que las células T gamma delta absorben lactato y lo utilizan para producir IL-17.

"Nuestros hallazgos sugieren que bloquear la acción de HIF-1alfa o su apoyo metabólico glucolítico puede ser una terapia eficaz para frenar la inflamación", añadió Naik, quien también es director asociado del Centro Judith y Stuart Colton para Autoinmunidad en NYU Langone.

"La evidencia de una disminución de la acción del HIF-1alfa, o supresión, también podría servir como biomarcador, o señal molecular, de que otras terapias antiinflamatorias están funcionando", afirmó el Dr. Jose W. Sher, coautor del estudio y profesor adjunto de medicina en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.

Sher, quien también es director del Centro de Artritis Psoriásica y del Centro Judith y Stuart Colton para Autoinmunidad en NYU Langone, dice que el equipo planea desarrollar medicamentos experimentales que puedan bloquear la acción de HIF-1alfa y el lactato en la piel "para poner fin al círculo vicioso de la inflamación impulsada por IL-17 en las enfermedades de la piel. Nuestro estudio amplía significativamente las posibilidades de opciones terapéuticas".

Naik enfatiza que, si bien muchas terapias disponibles para la psoriasis, como los esteroides y los inmunosupresores, reducen la inflamación y los síntomas, no curan la enfermedad. Añadió que se necesitan más experimentos para determinar qué fármaco experimental es más eficaz para inhibir el HIF-1α antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos. Naik y los coautores principales del estudio, Ipsita Subudhi y Piotr Konieczny, han presentado una solicitud de patente (número de solicitud estadounidense 63/540,794) para una terapia para enfermedades inflamatorias de la piel basada en su trabajo sobre la inhibición del HIF-1α.

Se estima que más de 8 millones de estadounidenses y 125 millones de personas en todo el mundo padecen psoriasis. Esta afección afecta por igual a hombres y mujeres.

Los resultados se publican en la revista Immunity.