Vénulas estrechas, gran impacto: un nuevo mecanismo vascular del envejecimiento cerebral

Científicos han demostrado en ratones que, con la edad, se altera el flujo sanguíneo a través de una red poco común de "vénulas corticales principales" (VCP), que drenan las capas profundas de la corteza y la sustancia blanca adyacente. El resultado es una hipoperfusión leve en los tejidos profundos (capa VI y cuerpo calloso), acompañada de microgliosis, astrogliosis y desmielinización. La reducción artificial del flujo sanguíneo en animales adultos reproduce la misma patología, lo que indica que el problema no reside solo en el desgaste neuronal, sino también en el drenaje capilar-venoso como factor causal. El trabajo se publicó en Nature Neuroscience el 12 de agosto de 2025.

Fondo

• La hipoperfusión como factor principal. Diversas revisiones coinciden: la hipoperfusión crónica de los tejidos profundos es un eje clave de la patogénesis de la enfermedad vesicular porcina (SVD)/hemorragia de la barrera hematoencefálica (BHE) (junto con la inflamación, el estrés oxidativo y la alteración de la barrera hematoencefálica). El control intensivo de la presión arterial ralentiza la progresión de la HHE, lo que confirma indirectamente la naturaleza vascular del problema.
• Hipótesis "venosa" del envejecimiento de la sustancia blanca. Asimismo, se ha descrito la colagenosis venosa periventricular y su asociación con leucoaraiosis basándose en datos patomorfológicos; en algunos pacientes, se observan venas medulares profundas realzadas en la resonancia magnética. Esto dio lugar a la idea de que la vulnerabilidad de la sustancia blanca podría estar asociada no solo a las arteriolas, sino también a trastornos del drenaje venoso.
• Vulnerabilidad anatómica del cableado cerebral. Las fibras de asociación cortas (fibras U) y la sustancia blanca superficial constituyen una proporción significativa de las vías y presentan cambios estructurales y de conectividad relacionados con la edad; por lo tanto, cualquier fallo de perfusión a largo plazo es particularmente sensible en este contexto.
• Lo que faltaba antes del trabajo actual... Prácticamente no existía evidencia directa in vivo de que sean precisamente los cuellos de botella en el drenaje capilar-venoso (y no solo los factores arteriales) los que desencadenan la gliosis y la desmielinización en la sustancia blanca durante el envejecimiento. El nuevo estudio cierra esta brecha: los autores demostraron en ratones que la "caída" selectiva de las redes capilar-venosas en las capas profundas de la corteza y la sustancia blanca adyacente conduce a hipoperfusión crónica → gliosis → pérdida de mielina; un panorama similar ocurre con la reducción experimental del flujo sanguíneo en animales adultos. El comentario editorial enfatiza el mecanismo de "drenaje".
• Contexto traslacional y práctico. A nivel poblacional, la focalización de los factores de riesgo vascular ya ralentiza la microcirculación de la sustancia blanca (SBS), pero este trabajo define un nuevo objetivo: mantener el componente venoso de la microcirculación de la sustancia blanca. Esto proporciona una base para encontrar marcadores diagnósticos de perfusión/flujo de salida en la sustancia blanca superficial y para estrategias terapéuticas dirigidas a preservar el drenaje durante el envejecimiento.

¿Qué novedades encontraste?

• Por primera vez en cerebros vivos de ratones, la imagenología multifotónica profunda ha descrito una arquitectura vascular similar a la de las VCP humanas: vénulas troncales dispersas y anchas que recolectan sangre de extensas áreas de la corteza profunda y la sustancia blanca superficial (fibras U). Estas VCP son posibles cuellos de botella en el drenaje: las entradas arteriales son numerosas, pero las salidas son escasas.
• El envejecimiento provoca el estrechamiento y adelgazamiento de los capilares, específicamente en las ramas profundas de la vena cava superior (VCP). Esto produce una hipoperfusión moderada asociada a gliosis y pérdida de mielina en la sustancia blanca, mientras que las capas superiores de la corteza se ven menos afectadas.
• Cuando los investigadores redujeron artificialmente el flujo sanguíneo cerebral (estenosis carotídea), el mismo patrón regionalmente selectivo de daño de la materia blanca surgió en ratones adultos, fortaleciendo el vínculo causal: problemas de drenaje → hipoperfusión → gliosis/desmielinización.

¿Por qué es esto importante?

La materia blanca es el cableado cerebral: la velocidad y la consistencia de las señales dependen de la integridad de la mielina. A medida que envejecemos, la pérdida de materia blanca se relaciona cada vez más con un procesamiento más lento de la información y el deterioro cognitivo. El trabajo revela un mecanismo vascular de riesgo específico: las escasas vénulas colectoras profundas y sus ramificaciones capilares son un punto vulnerable, y su degradación puede desencadenar una cascada de daños sin accidentes cerebrovasculares evidentes. Esto abre una nueva diana para la prevención del envejecimiento cognitivo: mantener el drenaje y la perfusión de la materia blanca.

Cómo se demostró (y por qué podemos pensar en transferirlo a los humanos)

Los autores combinaron microscopía profunda in vivo de dos y tres fotones, imágenes de láminas de luz de cerebros purificados y modelado computacional del flujo sanguíneo. La anatomía de la PCV en ratones es similar a la de los humanos: un tronco masivo de vénulas con largas ramificaciones horizontales en la interfaz entre la materia gris y la blanca. Las PCV representan menos del 4 % de todas las vénulas ascendentes, pero cubren amplios territorios, razón por la cual su falla es tan notoria.

¿Qué podría significar esto para la clínica en el futuro?

• Centrarse en la microcirculación de la sustancia blanca. En el diagnóstico y seguimiento del envejecimiento cerebral, conviene buscar activamente marcadores de perfusión y flujo venoso en la sustancia blanca superficial (fibras U) y la capa VI, y no solo evaluar los parámetros arteriales y la corteza en su conjunto.
• Ideas terapéuticas. Las posibles vías son la protección/restauración de las ramas capilar-venosas del PCV, la reducción del espasmo microvascular y la inflamación endotelial, y el entrenamiento de la reserva vascular. Estas son aún hipótesis, pero ahora tienen una base anatómica y funcional clara.

Descargos de responsabilidad importantes

El estudio se realizó en ratones; su aplicación a humanos requiere confirmación directa mediante imágenes no invasivas y observaciones longitudinales. La hipoperfusión leve es un déficit crónico de flujo pequeño, no un evento agudo, y es difícil de detectar clínicamente con métodos estándar. Sin embargo, la similitud de la arquitectura de la PCV en ratones y en el área de la corteza/fibra U humana hace que la hipótesis sea trasladable.

Fuente: Stamenkovic S. et al. El drenaje capilar-venoso deficiente contribuye a la gliosis y la desmielinización en la sustancia blanca del ratón durante el envejecimiento. Nature Neuroscience