Dos verdades sobre la dopamina: niveles más bajos en la depresión, síntomas más intensos - Psicosis más severa

Un estudio PET con [^18F]-DOPA en personas con psicosis asociada a trastornos del estado de ánimo se publicó en JAMA Psychiatry. Se encontró que: (1) en pacientes con depresión psicótica, la síntesis de dopamina en el cuerpo estriado es menor que en pacientes con manía/estados mixtos; (2) transdiagnóstico: a mayor capacidad de síntesis de dopamina, más intensos son los síntomas psicóticos positivos (delirios/alucinaciones). Estos datos reconcilian la teoría clásica sobre el papel de la dopamina en la psicosis con las diferencias clínicas entre la depresión y la manía.

Fondo

• La hipótesis dopaminérgica de la psicosis es un clásico con actualizaciones. Estudios recientes muestran que, en las psicosis, la alteración más significativa es la función presináptica de la dopamina en el cuerpo estriado (aumento de la síntesis/liberación), lo cual concuerda con la eficacia de los bloqueadores D2. Esta "versión III" de la hipótesis se formaliza en los trabajos de O. House y colegas.
• ¿Qué mide la PET con [^18F]DOPA? Este método cuantifica la capacidad de sintetizar dopamina (índice de Kicer) en subregiones del cuerpo estriado (asociativa, límbica y sensoriomotora) y se ha utilizado durante mucho tiempo para estudiar la psicosis y predecir la respuesta al tratamiento.
• Anteriormente se había encontrado repetidamente una mayor síntesis de dopamina en personas con un primer episodio de psicosis y en algunos pacientes con psicosis bipolar; la gravedad de los síntomas positivos (delirios/alucinaciones) se correlacionaba con el valor de Kicer, especialmente en el estriado de asociación.
• Brecha: No quedó claro cómo cambia la “firma” de la dopamina en las psicosis afectivas (depresión con síntomas psicóticos vs. manía/estados mixtos) y si el vínculo “más dopamina → más psicosis” persiste en los diagnósticos.
• ¿Por qué es necesario el presente estudio? (JAMA Psychiatry, agosto de 2025). Los autores compararon el Kicer en 76 personas (38 con psicosis afectiva; 25 con depresión y psicosis; 13 con manía/mixta; 38 sanas) y analizaron la relación transdiagnóstica con la gravedad de los síntomas positivos. Según el comunicado de prensa del Imperial College del 13 de agosto de 2025: independientemente de la nosología, una mayor síntesis de dopamina se asocia con síntomas positivos más graves, mientras que en la depresión psicótica la síntesis es, en promedio, menor que en la manía.
• Contexto práctico: Si los biomarcadores de la desregulación dopaminérgica reflejan la gravedad de la psicosis en diferentes diagnósticos, esto justificaría la estratificación del tratamiento (incluida la elección de estrategias de modulación dopaminérgica) según la neurobiología, en lugar de basarse únicamente en la etiqueta clínica. Este enfoque se ha debatido como una forma de personalizar el tratamiento de la psicosis.

¿Qué hicieron?

• Se compararon prospectivamente 76 sujetos: 38 pacientes con psicosis y síntomas afectivos graves (25 con episodio depresivo; 13 con manía/mixto) y 38 controles sanos. Se evaluó la síntesis de dopamina en tres subregiones estriatales (asociativa, límbica y sensoriomotora) mediante PET con [^18F]-DOPA. La gravedad de los síntomas psicóticos se midió en paralelo.

Resultados principales

• Depresión + psicosis: la tasa de síntesis de dopamina (Kicer) es menor que en la psicosis en el contexto de un episodio maníaco/mixto.
• Asociación con los síntomas (entre diagnósticos): en la muestra agrupada de psicosis, un mayor Kicer ↔ síntomas más positivos (lo que explica parte de la varianza en la gravedad). Esto respalda el papel transdiagnóstico de la desregulación dopaminérgica en la psicosis.
• Especificidad regional: Se encontraron efectos clave en el cuerpo estriado, un área previamente vinculada a la psicosis.

¿Por qué es esto importante?

• Históricamente, los estudios PET han demostrado un aumento de la síntesis de dopamina en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, lo que sentó las bases de la «hipótesis dopaminérgica» de la psicosis. El nuevo artículo aclara el panorama: los niveles de dopamina varían según el estado afectivo, pero su relación con la gravedad de la psicosis se mantiene en diferentes nosologías.

Lo que esto podría significar para la práctica

• Tradicionalmente, los pacientes con depresión y síntomas psicóticos han tenido menos probabilidades de recibir tratamientos dirigidos directamente a la dopamina. Los resultados sugieren que algunos de este grupo podrían beneficiarse de enfoques moduladores de la dopamina, especialmente si los biomarcadores muestran una alta síntesis. Es necesaria la personalización mediante biomarcadores, no solo por la etiqueta diagnóstica.
• Para el desarrollo de fármacos: el estriado asociativo sigue siendo un objetivo prioritario; los biomarcadores PET como Kicer pueden servir como estratificación en los ensayos.

Contexto y novedad

• Este trabajo desarrolla una línea de investigación del mismo grupo, que demostró que se produce un aumento de la síntesis de dopamina en la psicosis con diferentes diagnósticos (esquizofrenia, psicosis bipolar). El estudio actual añade una dimensión anímica y desglosa las diferencias entre la depresión y la manía/estados mixtos.

Restricciones

• El tamaño de la muestra es moderado (n=76) y el diseño es transversal: no se puede demostrar causalidad.
• La PET con [^18F]-DOPA mide la síntesis presináptica en lugar de toda la cadena de transmisión de dopamina; la traducción clínica requiere precaución.
• Se necesitan réplicas en cohortes más grandes y ensayos que utilicen biomarcadores PET para guiar la selección de la terapia.

Fuente: Sameer Jauhar et al., JAMA Psychiatry (en línea, agosto de 2025) - “Dopamina y estado de ánimo en trastornos psicóticos: un estudio PET con [^18F]-DOPA”; comunicado de prensa del Imperial College de Londres. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.1811