El ADN redondo enseña a los tumores a jugar al escondite: cómo el ADNc hace invulnerables a las células cancerosas

Cancer Discovery demostró por qué algunos tumores se adaptan al tratamiento con tanta rapidez. Cuando el oncogén clave no se localiza en el cromosoma, sino en el ADN extracromosómico (ADNec, pequeños anillos de ADN), el número de copias en las células aumenta constantemente debido a la distribución desigual de estos anillos durante la división. Como resultado, en un mismo tumor coexisten células con dosis muy altas y bajas del oncogén, que responden de forma diferente a la terapia. En un modelo de neuroblastoma de alto riesgo (cáncer infantil), los autores demostraron que es esta diversidad de dosis la que acelera la evolución tumoral y reduce la eficacia clínica de los enfoques estándar. Además, las células con una pequeña cantidad de anillos de ADNec entran en senescencia (hibernación) y sobreviven a la quimioterapia, para luego despertar; así es como se produce una recaída. Los científicos han propuesto una estrategia para la eliminación selectiva de estas células latentes.

Fondo

¿Qué es el ADNec y por qué es importante?
El ADN extracromosómico (ADNec) es un pequeño anillo de ADN sin centrómero que a menudo contiene oncogenes y potenciadores. Su presencia se asocia con una progresión agresiva de la enfermedad y un peor pronóstico en varios tipos de cáncer; estudios genómicos de gran tamaño han demostrado que el ADNec está presente en aproximadamente una sexta parte de los pacientes y se asocia con una menor supervivencia en comparación con las amplificaciones lineales (cromosómicas).

Característica clave: rompe la herencia.
Dado que el ADNec no tiene centrómeros, se distribuye de forma desigual entre las células hijas durante la mitosis. Como resultado, surge rápidamente un panorama heterogéneo de número de copias (dosis) de oncogenes en un tumor, lo que facilita una rápida adaptación a la terapia. Las visualizaciones en vivo también mostraron agrupamiento en los denominados centros de ADNec, donde se concentra la transcripción de los oncogenes de carga.

Trucos reguladores del ADNc.
Los anillos no solo atraen genes, sino que también reconstruyen los marcos reguladores (hacking de potenciadores, nodos), lo que aumenta aún más la expresión de oncogenes y potencia el fenotipo. Estas características distinguen las amplificaciones del ADNc de las copias cromosómicas clásicas y explican parcialmente su conexión con la agresividad tumoral.

Neuroblastoma y MYCN en el ADNc
. En el neuroblastoma, la amplificación de MYCN es un factor clave de alto riesgo; a menudo, se encuentran copias adicionales de MYCN en el ADNc. Artículos y resúmenes clínicos recientes sugieren que la amplificación del ADNc-MYCN crea vulnerabilidades específicas (p. ej., dependencia de las vías de respuesta al daño del ADN, CHK1) y facilita una rápida "conmutación" de los estados celulares bajo presión terapéutica.

¿Por qué el ADNc interfiere con el tratamiento?
Debido a la rápida variabilidad intercelular de las dosis de oncogenes (a veces excesivas, a veces insuficientes), la población tumoral siempre contiene subclones que sobreviven al fármaco y "reemplazan" la composición tumoral. Estudios de revisión y experimentales de 2022 a 2025 describen cómo el ADNc acelera la evolución, aumenta la heterogeneidad y la resistencia al tratamiento.

Nuevas pistas mecanicistas (contexto del artículo).
Estudios recientes revelan elementos adicionales: el ADNc presenta una replicación desorganizada y es vulnerable a conflictos entre transcripción y replicación; se observan mecanismos de "anclaje" y agrupamiento en la mitosis, lo que ayuda a los anillos a evitar la degradación. Esto sugiere ideas terapéuticas, desde la mejora de los conflictos entre transcripción y replicación hasta la focalización en puntos de control (p. ej., CHK1).

Implicaciones prácticas
En la clínica, cada vez se discuten más dos direcciones: (1) biomarcadores de ADNc para la estratificación y monitoreo temprano del riesgo; (2) combinaciones que afectan no sólo a los subclones de rápido crecimiento con una alta dosis de oncogén, sino también a los “reservorios de supervivencia”: células con un bajo número de copias que entran en latencia/senescencia y son capaces de desencadenar una recaída.

Este contexto explica por qué el nuevo trabajo en Cancer Discovery se centra específicamente en la heterogeneidad de las dosis de oncogenes relacionados con el ADNc y en las ventanas de terapia combinada en tumores MYCN positivos.

¿Qué hicieron?

• Combinamos modelos matemáticos de aptitud de células tumorales en función del número de copias de oncogén con mediciones de ADNc en células individuales y fenotipado. Trabajamos con líneas celulares, xerotrasplantes de pacientes en ratones y muestras primarias de neuroblastoma donde el oncogén MYCN se amplifica en el ADNc.
• Analizamos cómo la distribución asimétrica del ADNc durante la mitosis crea diversidad en el número de copias intercelulares y cómo esto cambia el destino de las células (sensibilidad a la terapia vs. “hibernación”).

Resultados principales

• El ADNc → "dosis oncogénica en la rueda" regula el fenotipo. Cuantas más copias de MYCN haya en el ADNc, más agresivo será el crecimiento, pero mayor será la sensibilidad a corto plazo a la quimioterapia. Las células con menos anillos entran en senescencia (son metabólicamente activas, pero no se dividen), sobreviven al tratamiento y pueden reactivarse posteriormente.
• Esta variegación de la "dosis" oncogénica es una propiedad del ADNc, no de las amplificaciones cromosómicas clásicas: los anillos no obedecen a la herencia mendeliana, sino que se dividen "como deben", modificando rápidamente la composición de los clones. Esto confiere al tumor una ventaja evolutiva bajo la presión de la terapia.
• El equipo describió una laguna terapéutica: abordar las células senescentes con bajos recuentos de ADNec, además del tratamiento estándar, para evitar las recaídas. (Este enfoque se describe como una prueba de concepto; se requieren más pruebas preclínicas).

¿Por qué es esto importante?

• El ADNc es un marcador de tumores malignos. Se detecta en aproximadamente el 17 % de los tumores en pacientes; se asocia con resistencia y mal pronóstico. Un nuevo trabajo muestra el mecanismo por el cual el ADNc reduce la eficacia de la terapia: mediante la dinámica de las dosis de oncogenes y la aparición de células zombi latentes. Esto explica las recaídas tardías, en particular en el neuroblastoma.
• Identificar vulnerabilidades. Dado que el ADNec crea estados celulares especiales, estos pueden ser atacados. La estrategia anti-ADNec ya se está desarrollando (por ejemplo, aprovechando vulnerabilidades en la respuesta al daño del ADN, CHK1, etc.), y un nuevo estudio sugiere otro escenario: un impacto negativo en los reservorios senescentes tras la terapia principal.

¿Cómo encaja esto en el campo del ADNc?

En los últimos años, el ADNec ha pasado de ser una curiosidad citogenética a un tema central en oncología: se ha descubierto que los elementos en anillo contienen oncogenes, potenciadores y genes inmunorreguladores, aumentan la expresión de la carga y aceleran la heterogeneidad intratumoral. El trabajo de Montuori et al. establece una relación directa entre el número de copias del ADNec, su fenotipo y la respuesta al tratamiento, e indica una diana específica para la prevención de recaídas.

Restricciones

Este es un trabajo preclínico (células, xenomodelos, análisis de muestras). La estrategia propuesta para eliminar las células senescentes requiere la selección de fármacos, dosis y tiempo de administración, así como pruebas de seguridad independientes. La generalización a tumores sin amplificación de ADNc es cuestionable.

¿Que sigue?

• Identificar combinaciones de fármacos que eliminen eficazmente los reservorios senescentes después de la terapia de primera línea.
• Desarrollar biomarcadores de ADNc (incluidos los líquidos) para la detección temprana de pacientes con riesgo de recaída y monitorear la dinámica del número de copias de oncogenes durante el tratamiento.
• Probar enfoques contra tumores ecDNA-positivos en modelos preclínicos ampliados y estudios clínicos tempranos.

Fuente: Montuori G. et al. Cancer Discovery (en línea, 7 de agosto de 2025); materiales de prensa de MDC Berlín y EurekAlert; artículos de revisión sobre el papel del ADNc en la resistencia y el pronóstico. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1738