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El gen APOE4 se relaciona con la aparición precoz de la enfermedad de Alzheimer
Último revisado: 02.07.2025
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En un estudio reciente publicado en Nature Medicine, investigadores examinaron el impacto de la homocigosidad de APOE4 (abreviatura de apolipoproteína E4) en la enfermedad de Alzheimer (EA) mediante análisis patológicos, clínicos y de biomarcadores. Descubrieron que los homocigotos de APOE4 presentan patología de EA y niveles elevados de biomarcadores de EA a partir de los 55 años, lo que representa una variante distintiva de la EA y un nuevo objetivo terapéutico.
La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con variantes genéticas tanto raras como comunes que contribuyen a su patogénesis. Mutaciones en genes como APP, PSEN1 y PSEN2 causan EA autosómica dominante de inicio temprano (ADAD), mientras que otros genes aumentan el riesgo de EA esporádica. APOE es un factor de riesgo genético significativo, y los homocigotos para APOE4 tienen un riesgo significativamente mayor de demencia por EA a lo largo de la vida en comparación con los heterocigotos o los no portadores. Sin embargo, la predictibilidad de la aparición de los síntomas en homocigotos para APOE4 no se ha estudiado a fondo. La secuencia predecible de cambios patológicos, biomarcadores y clínicos en la EA de origen genético proporciona información sobre la fisiopatología de la EA. Aunque estudios previos han evaluado el efecto de APOE en los cambios de biomarcadores, pocos han analizado el efecto de la dosis génica en las categorías de biomarcadores de EA en homocigotos para APOE4. Comprender estas influencias genéticas puede ayudar al desarrollo de estrategias de prevención y tratamientos individualizados para el asma.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar los cambios patológicos, clínicos y de biomarcadores en individuos con homocigosidad APOE4 para determinar si podrían clasificarse como un tipo distinto de demencia determinada genéticamente, que potencialmente representa una de las enfermedades monogénicas más comunes.
Este estudio utilizó dos fuentes distintas de datos humanos:
- un estudio neuropatológico que utilizó datos de donantes de cerebro del Centro Nacional de Coordinación de la Enfermedad de Alzheimer (NACC) (n = 3297), y
- Análisis in vivo de cinco cohortes clínicas con diferentes biomarcadores (n = 10.039).
El estudio incluyó a personas del NACC con evaluación neuropatológica, datos del haplotipo APOE, evaluación clínica e información sobre la edad de inicio de la enfermedad. Además, cinco cohortes clínicas incluyeron datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, el estudio A4, el estudio ALFA, el Registro de Prevención de la Enfermedad de Alzheimer de Wisconsin y el proyecto OASIS3. Estas cohortes abarcaron diversos biomarcadores, con especial atención a la EA preclínica. Se utilizaron todos los datos disponibles sobre diagnóstico clínico y haplotipo APOE en los participantes.
Para el análisis bioquímico, se obtuvieron mediciones de biofluidos en 1665 participantes en tres centros. Se utilizó la tecnología Elecsys para analizar Aβ1–42 y pTau181 en líquido cefalorraquídeo (LCR), y SIMOA (matriz de moléculas individuales) para pTau y NfL plasmáticos. Las mediciones de Aβ1–40 no estaban disponibles en tres centros, y no se incluyeron las proporciones de Aβ1–42 ni de Aβ1–40.
Para la obtención de imágenes cerebrales, se evaluó el volumen hipocampal mediante resonancia magnética ponderada en T1 en 5108 participantes. Además, se realizó una tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide con diversos trazadores en 7490 participantes, y 1267 participantes se sometieron a una PET de tau con flortaucipir.
Además, el estudio utilizó varios métodos estadísticos, incluidas pruebas de chi-cuadrado, pruebas de Kruskal-Wallis, comparaciones por pares, análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, modelo de regresión de Cox y prueba t de Welch.
En los datos post mortem, los homocigotos APOE4 mostraron consistentemente puntuaciones altas o intermedias en cuanto a cambios en la neuropatología de la EA en todos los grupos de edad. El análisis de biomarcadores in vivo mostró que los homocigotos APOE4 presentaban niveles significativamente más altos de biomarcadores anormales en comparación con los homocigotos APOE3 a partir de los 55 años, y con una penetración casi completa de los niveles anormales de biomarcadores a los 65 años.
Los homocigotos APOE4 presentan una aparición más temprana de síntomas de enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia y muerte, en comparación con los homocigotos APOE3. La previsibilidad del inicio de los síntomas en los homocigotos APOE4 es comparable a la de las personas con mutaciones en PSEN1 y síndrome de Down.
Los biomarcadores de EA en homocigotos APOE4 mostraron anomalías tempranas, con cambios en los niveles de proteína Aβ1–42 en líquido cefalorraquídeo (LCR) y puntuaciones centiloideas antes de los 50 años. Se observaron aumentos en los niveles de tau fosforilada (pTau) en LCR y plasma a principios de los 50 años, aproximadamente 10 a 15 años antes del inicio de los síntomas. Los niveles de proteína de cadena ligera de neurofilamentos aumentaron bruscamente, lo que indica neurodegeneración, mientras que la atrofia hipocampal comenzó antes, lo que sugiere una trayectoria distinta de biomarcadores relacionados con APOE4. El modelado integrado destacó similitudes en los cambios de biomarcadores entre homocigotos APOE4, ADAD y síndrome de Down, con diferencias notables en la atrofia hipocampal. Los cambios de biomarcadores en la etapa de demencia de EA no mostraron diferencias significativas entre los haplotipos APOE, lo que sugiere consistencia de la patología independientemente del genotipo y la edad. Además, se encontraron efectos claros en la dosis de genes en los heterocigotos APOE3 y APOE4 en términos de neuropatología, cambios cognitivos, edad de muerte y perfiles de biomarcadores.
A pesar del análisis a gran escala de homocigotos de APOE4, el estudio presenta limitaciones debido al sesgo de muestreo por conveniencia, así como a la variabilidad entre los conjuntos de datos, la falta de datos de Aβ1–40, el diseño transversal y la demografía predominantemente blanca de los participantes. En futuros estudios se priorizará la inclusión de poblaciones diversas para comprender plenamente el impacto de APOE4 en el riesgo de EA.
En conclusión, el estudio proporciona evidencia contundente de que los homocigotos APOE4 representan una manifestación genética distintiva de la enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo tiene implicaciones significativas para la salud pública, las prácticas de asesoramiento genético para portadores y la orientación de futuras iniciativas de investigación.