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Gen APOE4 relacionado con la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana
Último revisado: 14.06.2024
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En un estudio reciente publicado en Nature Medicine, los investigadores examinaron el impacto de la homocigosidad APOE4 (abreviatura de apolipoproteína E4) en la enfermedad de Alzheimer (EA) utilizando métodos patológicos, clínicos, y análisis de biomarcadores. Descubrieron que los homocigotos APOE4 exhiben patología de EA y niveles elevados de biomarcadores de EA a partir de los 55 años, lo que representa una variante distinta de la EA y un nuevo objetivo para la terapia.
La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con variantes genéticas tanto raras como comunes que contribuyen a su patogénesis. Las mutaciones en genes como APP, PSEN1 y PSEN2 causan EA autosómica dominante de aparición temprana (ADAD), mientras que muchos otros genes aumentan el riesgo de EA esporádica. APOE es un factor de riesgo genético significativo, y los homocigotos APOE4 tienen un riesgo significativamente mayor de demencia por EA a lo largo de su vida en comparación con los heterocigotos o los no portadores. Sin embargo, la previsibilidad de la aparición de los síntomas en homocigotos APOE4 no se ha estudiado en profundidad. La secuencia predecible de cambios patológicos, biomarcadores y clínicos en el asma determinada genéticamente proporciona información sobre la fisiopatología del asma. Aunque estudios previos han evaluado la influencia de APOE en los cambios de biomarcadores, pocos han analizado el efecto de la dosis de genes en las categorías de biomarcadores del asma en homocigotos APOE4. Comprender estas influencias genéticas puede ayudar en el desarrollo de estrategias de prevención y enfoques de tratamiento individualizados para el asma.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar los cambios patológicos, clínicos y de biomarcadores en individuos con homocigosidad APOE4 para determinar si pueden clasificarse como un tipo distinto de demencia determinada genéticamente, que potencialmente representa una de las enfermedades monogénicas más comunes.
En este estudio se utilizaron dos fuentes distintas de datos humanos:
- estudio neuropatológico utilizando datos de donantes de cerebro del Centro Coordinador Nacional de Alzheimer (NACC) (n = 3297), y
- análisis in vivo de cinco cohortes clínicas con diferentes biomarcadores (n = 10.039).
El estudio incluyó individuos de NACC con evaluación neuropatológica, datos de haplotipo APOE, evaluación clínica e información sobre la edad de inicio. Además, las cinco cohortes clínicas incluyeron datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, el Estudio A4, el Estudio ALFA, el Registro de Prevención de la Enfermedad de Alzheimer de Wisconsin y el Proyecto OASIS3. Estas cohortes cubrieron una variedad de biomarcadores, centrándose en la EA preclínica. Para los participantes se utilizaron todos los datos disponibles sobre el diagnóstico clínico y el haplotipo APOE.
Como parte del análisis bioquímico, se tomaron mediciones de biofluidos de 1.665 participantes de tres sitios. Se utilizó la tecnología de Elecsys para analizar el líquido cefalorraquídeo (LCR) Aβ1–42 y pTau181 y SIMOA (abreviatura de matriz de molécula única) para detectar pTau y NfL en plasma. Las mediciones de Aβ1–40 no estaban disponibles en tres sitios y no se incluyó la proporción de Aβ1–42 o Aβ1–40.
En imágenes cerebrales, el volumen del hipocampo se evaluó mediante resonancia magnética (MRI) ponderada en T1 en 5,108 participantes. Además, se realizaron imágenes PET de amiloide (tomografía por emisión de positrones) utilizando varios trazadores en 7490 participantes, y 1267 participantes se sometieron a imágenes PET con tau con flortaucipir.
Además, el estudio utilizó varios métodos estadísticos, incluidas pruebas de chi-cuadrado, pruebas de Kruskal-Wallis, comparaciones por pares, análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, modelo de regresión de Cox y prueba t de Welch.
En los datos post mortem, los homocigotos APOE4 mostraron consistentemente puntuaciones altas o moderadas para cambios en la neuropatología de la EA en todos los grupos de edad. El análisis de biomarcadores in vivo mostró que los homocigotos APOE4 tienen niveles significativamente más altos de biomarcadores anormales en comparación con los homocigotos APOE3, a partir de los 55 años, con una resolución casi completa de los niveles anormales de biomarcadores a los 65 años.
Los homocigotos APOE4 muestran una aparición más temprana de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia y muerte en comparación con los homocigotos APOE3. La previsibilidad del tiempo hasta la aparición de los síntomas en homocigotos para APOE4 es comparable a la de individuos con mutaciones en el gen PSEN1 y síndrome de Down.
Los biomarcadores de EA en homocigotos APOE4 mostraron anomalías tempranas, con cambios en los niveles de proteína Aβ1–42 del líquido cefalorraquídeo (LCR) y en las puntuaciones de centiloide hasta los 50 años de edad. Se observaron aumentos en los niveles de tau fosforilada (pTau) en el LCR y el plasma a principios de los 50 años, aproximadamente 10 a 15 años antes de la aparición de los síntomas. Los niveles de proteína de cadena ligera de neurofilamento aumentaron dramáticamente, lo que indica neurodegeneración, mientras que la atrofia del hipocampo comenzó antes, lo que sugiere una trayectoria distinta para los biomarcadores relacionados con APOE4. El modelado integrado destacó similitudes en los cambios de biomarcadores entre homocigotos para APOE4, ADAD y síndrome de Down, con diferencias notables en la atrofia del hipocampo. Los cambios en los biomarcadores en la etapa de demencia por EA no mostraron diferencias significativas entre los haplotipos APOE, lo que indica consistencia de la patología independientemente del genotipo y la edad. Además, se encontraron efectos claros de la dosis genética en los heterocigotos APOE3 y APOE4 sobre la neuropatología, los cambios cognitivos, la edad al momento de la muerte y los perfiles de biomarcadores.
A pesar del análisis exhaustivo de los homocigotos APOE4, el estudio está limitado por el sesgo introducido por la selección de muestras por conveniencia, así como por la variabilidad entre los conjuntos de datos, la falta de datos sobre los niveles de Aβ1–40, el diseño transversal y la demografía de los participantes predominantemente blancos. En el futuro, será una prioridad incluir poblaciones diversas en estudios para comprender completamente el impacto de APOE4 en el riesgo de EA.
En conclusión, el estudio proporciona pruebas convincentes de que los homocigotos APOE4 representan una manifestación genética distinta de la enfermedad de Alzheimer. Este hallazgo tiene implicaciones importantes para la salud pública, la práctica del asesoramiento genético para portadores y la dirección de futuras iniciativas de investigación.