La manía y la depresión marcan el cerebro de forma diferente: seguimiento mediante resonancia magnética de dos años en el trastorno bipolar

Los episodios repetidos de trastorno bipolar dejan huellas dispares en la estructura cerebral, visibles tras tan solo dos años. Investigadores alemanes del consorcio FOR2107 realizaron un seguimiento de 124 participantes (62 pacientes con trastorno bipolar y 62 controles sanos) y demostraron que, durante los episodios depresivos repetidos, el volumen de materia gris aumenta en la parte externa derecha del cerebelo, mientras que en pacientes sin recaídas durante el mismo período, este disminuye. Cuanto más tiempo haya pasado el paciente en manía en el pasado, más pronunciada será la disminución del volumen durante la remisión posterior. Los autores interpretan esto como una dinámica de «inflamación → restauración/producción de glía → posterior poda excesiva de sinapsis», reconciliando así los resultados dispares de estudios previos. El estudio se publicó en Neuropsychopharmacology.

Fondo

El trastorno bipolar (TB) es una enfermedad cíclica con episodios recurrentes de manía/hipomanía y depresión. Durante las últimas dos décadas, la neuroimagen ha demostrado repetidamente que la enfermedad se asocia con cambios estructurales y funcionales en las redes de regulación emocional (corteza prefrontal, corteza cingulada, amígdala, tálamo). Sin embargo, el panorama en cuanto a la materia gris sigue siendo contradictorio: en algunos estudios se observa una disminución del volumen, mientras que en otros, un aumento o incluso cero diferencias. Existen razones tanto metodológicas como biológicas para ello.

En primer lugar, la mayoría de los estudios iniciales fueron transversales: una sola imagen en un punto aleatorio de la trayectoria. Sin embargo, el cerebro en el trastorno bipolar es dinámico: los episodios y las remisiones se acompañan de cambios ondulatorios, desde la inflamación y la activación glial hasta la posterior poda y reconexión sináptica. En segundo lugar, los resultados difuminan la heterogeneidad: diferentes fases (manía vs. depresión), duración de la enfermedad, carga de episodios, trastornos comórbidos, farmacoterapia e incluso diferencias entre el escáner y el protocolo. Por lo tanto, la misma región en dos muestras diferentes puede parecer más grande o más pequeña, dependiendo de cuándo y en quién se realice la medición.

Un tercer factor importante es la neuroinflamación. Los marcadores inflamatorios de bajo nivel (p. ej., PCRus) y la actividad microglial se asocian con las fases y la gravedad del trastorno bipolar en algunos pacientes. Esto sugiere un modelo de neuroprogresión: cada episodio deja una huella acumulativa (inflamación → respuesta glial → remodelación de la red), y es la frecuencia/polaridad de los episodios lo que podría explicar los hallazgos estructurales divergentes.

Ante el interés por los circuitos corticolímbicos, el cerebelo está resurgiendo gradualmente. Participa no solo en las habilidades motoras, sino también en la regulación cognitivo-afectiva (circuitos cerebeloso-prefrontales). En los estudios sobre el estado de ánimo, los cambios cerebelosos se describieron de forma fragmentaria, sin tener en cuenta la fase ni la historia de los episodios, por lo que su papel permaneció subestimado.

De ahí la lógica de los estudios longitudinales actuales: pasar del análisis por cortes a cortes, a trayectorias con resonancias magnéticas repetidas a lo largo de 1 a 3 años; separar cuidadosamente a los pacientes según la presencia de recaídas y su polaridad entre visitas; considerar la carga histórica (cuánto tiempo pasado en el pasado en manía/depresión); añadir marcadores inflamatorios y armonizar los datos entre centros. Este diseño nos permite ver con precisión cómo los episodios marcan el cerebro a lo largo del tiempo y por qué la manía y la depresión pueden dejar huellas estructurales diferentes.

¿Qué hicieron?

• Reclutamos 124 personas de entre 20 y 62 años (1:1 - pacientes bipolares y controles sanos), dos visitas de resonancia magnética 3 T con un intervalo de ~2,2 años; se utilizó morfometría basada en vóxeles (SPM12/CAT12) y armonización de datos ComBat.
• Los pacientes con trastorno bipolar se dividieron en grupos con recaída (se observó al menos un episodio, maníaco o depresivo, durante un intervalo de dos años) y sin recaída, y se compararon con controles.
• Además, vinculamos la dinámica de la sustancia gris con la historia clínica de los episodios previos al punto de referencia, así como con el nivel basal de PCRus como marcador de inflamación leve. Controlamos la medicación, las comorbilidades, las hospitalizaciones y los cambios en las escalas de síntomas y funcionamiento.

La señal principal se localizó en la parte externa derecha del cerebelo. Los autores proponen considerar la trayectoria en forma de U: durante o poco después de la depresión, un aumento de la sustancia gris (posible reacción glial y edema en el contexto de la inflamación); en remisión estable, una disminución (probablemente debido a la poda de sinapsis y la reestructuración de la red); y los episodios maníacos previos desencadenan un declive más pronunciado.

Hallazgos clave en cifras y hechos

• Recaídas depresivas ↔ aumento de GMV: más episodios depresivos por intervalo – mayor aumento de materia gris en el cerebelo externo derecho.
• Sin recaídas ↔ disminución del GMV: en pacientes que habían estado libres de episodios durante dos años, el volumen en esta región disminuyó más si habían experimentado manía durante un período más largo antes de la inclusión (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Huella inflamatoria: un nivel elevado de PCRus al inicio del estudio predijo una mayor ganancia de GMV en el cerebelo en pacientes con TB (β = 0,35; p = 0,043), en consonancia con la hipótesis de que la neuroinflamación tiene un papel.
• No es un artefacto del tratamiento y la gravedad: las asociaciones no se explicaron por las hospitalizaciones, los medicamentos/carga de medicamentos, la dinámica de los síntomas (HAM-D, YMRS), GAF, IMC, riesgo familiar y comorbilidades psiquiátricas.
• La razón está más en los episodios que en la “anatomía inicial”: no hubo diferencias transversales en el GMV entre los grupos al inicio y al final – lo importante es la trayectoria entre T1 y T2.

¿Por qué es importante esto? La literatura sobre trastorno bipolar muestra aumentos, disminuciones y hallazgos nulos en la sustancia gris, según la fase de la resonancia magnética. El trabajo actual muestra que la polaridad (manía vs. depresión), el tiempo transcurrido desde el último episodio y el trasfondo inflamatorio determinan diferentes direcciones de los cambios estructurales. Esto refuerza el concepto de neuroprogresión en el trastorno bipolar: los episodios dejan huellas acumulativas, pero potencialmente reversibles, especialmente en el cerebelo, un centro que participa no solo en la función motora, sino también en la regulación emocional y cognitiva.

¿Qué puede cambiar esto en la práctica?

• Monitoreo a lo largo de la trayectoria, no en un “rebanado”: en pacientes con frecuentes recaídas depresivas y/o alta PCRus, tiene sentido monitorear la dinámica, y no solo indicadores de resonancia magnética puntuales.
• La estrategia antirrecaída es prioritaria: prevenir los episodios depresivos y maníacos puede frenar la fluctuación desfavorable de la materia gris. (Esta lógica clínica requiere pruebas directas).
• Rastreador inflamatorio: la PCRus puede convertirse en un simple marcador de estratificación del riesgo de “reactividad estructural”: un candidato para la vigilancia personalizada.

¿Cómo encaja esto en la biología del trastorno?

• Durante la depresión es probable que haya activación glial y aumento “edematoso” del volumen (costes energéticos e inmunológicos para mantener la red).
• En remisión, la “reestructuración” y el aumento de la poda sináptica conducen a una disminución del volumen, especialmente si había antecedentes de manía a largo plazo.
• Este patrón en U ayuda a explicar por qué estudios anteriores han producido resultados contradictorios: todo depende de en qué momento de la curva se toma la imagen.

Restricciones

• El tamaño de la muestra es moderado (n=124), dos centros; el efecto es local (cerebelo externo derecho), la generalización a otras regiones y poblaciones requiere confirmación.
• Se trata de asociaciones, no de evidencia causal; aunque los efectos del tratamiento y de la gravedad se controlan cuidadosamente, no se pueden descartar por completo los factores subyacentes.
• No se estudiaron las consecuencias funcionales de los cambios cerebelosos (cómo afectan los síntomas/el comportamiento), lo que será una tarea para futuras oleadas de observación.

¿A dónde ir después?

• Vincular la anatomía con la función: agregar pruebas cognitivas y afectivas/paradigmas de neuroimagen que evalúen los circuitos cerebelo-prefrontales.
• Serie de resonancia magnética más larga: tres o más puntos de tiempo para capturar la “joroba” y el “valle” de la trayectoria en U con más detalle.
• Biología inflamatoria: ampliar el panel de marcadores (citocinas, transcriptomas sanguíneos), comparar con la dinámica del volumen y frecuencia de las recaídas.

Conclusión

En el trastorno bipolar, el cerebro "respira" estructuralmente diferente después de la depresión y la manía: las depresiones se asocian con un aumento temporal de la materia gris cerebelosa (probablemente debido a una respuesta inflamatoria), y la manía previa a largo plazo se asocia con una disminución de la misma durante la remisión; la clave para la interpretación es mirar la trayectoria, no una sola instantánea.

Fuente: Thomas-Odenthal F. et al. Impacto diferencial de la recurrencia de episodios maníacos y depresivos en los cambios longitudinales del volumen de la sustancia gris en el trastorno bipolar. Neuropsicofarmacología, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x