Medicinas vivas para el intestino: cómo los ingenieros están convirtiendo los probióticos en biomateriales inteligentes para combatir la EII

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se tratan cada vez más, pero se ha carecido de una solución segura, precisa, suave y de larga duración. Una nueva revisión en Theranostics sugiere que los probióticos modificados son una buena opción: microorganismos vivos "envasados" en membranas inteligentes o modificados genéticamente para secretar moléculas antiinflamatorias y reparar la barrera mucosa. Los autores sistematizan docenas de enfoques —desde hidrogeles que responden a la inflamación hasta bacterias que liberan proteínas terapéuticas— y los resumen cuidadosamente para aplicarlos en situaciones prácticas a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Antecedentes del estudio

La GBD estima que más de 6,8 millones de personas en todo el mundo viven con EII, y la incidencia sigue aumentando en países en rápida urbanización. Esto sobrecarga el sistema sanitario y urge encontrar terapias a largo plazo más seguras y convenientes.

• Estándar de atención y sus limitaciones. Los pilares farmacológicos actuales son el 5-ASA, los GCS, los inmunomoduladores, los fármacos biológicos (anti-TNF, antiintegrina, anti-IL-12/23) y los inhibidores de JAK. Sin embargo, algunos pacientes no responden a la inducción, muchos experimentan pérdida de respuesta y los efectos secundarios sistémicos y el costo siguen siendo un problema. Esto impulsa la adopción de enfoques de acción local y más suaves.
• ¿Por qué considerar la microbiota y la reparación de la barrera? En la EII, se observa disbiosis, alteración del moco y de las uniones estrechas del epitelio, hiperactivación de TLR/NF-κB y estrés oxidativo. De ahí la idea de una terapia que restaure la barrera, module la respuesta inmunitaria y corrija la composición microbiana, algo que los probióticos bien diseñados podrían lograr.
• El problema de la administración de bacterias vivas. El tracto oral-intestinal es un entorno hostil: ácido, sales biliares, enzimas, una capa de moco, trampas inmunitarias. Sin protección, los agentes "vivos" mueren o no llegan al colon en la cantidad necesaria, por lo que se necesitan transportadores inteligentes resistentes al pH y a la bilis que se abran precisamente en el punto de inflamación.
• Lo que ofrecen los materiales y la biología sintética. Los enfoques modernos combinan:
  • Hidrogeles y cápsulas (alginato, pectina, HA, quitosano), incluidos los sensibles a ROS/NO/H₂S, para “abrirse” durante la inflamación;
  • Modificaciones de la superficie para una mejor adhesión a la mucosa;
  • Cepas genéticamente optimizadas ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) que sintetizan IL-10, factores anti-TNF, enzimas antioxidantes, etc.;
  • Plataformas combinadas: bacterias + nanopartículas/fármaco. Estas direcciones se sistematizan en la revisión de Theranostics.
• Marco regulatorio para los biopreparados vivos. La aplicación clínica se centra en la estabilidad, la estandarización de la producción y la bioseguridad (interruptores genéticos, control de la colonización). Para estos productos bioterapéuticos vivos (LBP), la FDA ha emitido recomendaciones independientes sobre la información de CMC en las primeras etapas de la investigación, lo que establece requisitos para la calidad y la trazabilidad de las cepas.
• ¿Cuál es el beneficio de esta revisión? Reúne los diversos avances en ciencia de materiales y biología sintética en un mapa práctico del campo: qué mecanismos de acción tienen los probióticos modificados, qué portadores ya funcionan en modelos animales de EII, qué obstáculos (dosis, duración de la colonización, seguridad) dificultan la transición a los pacientes. Esto sienta las bases para futuras investigaciones preclínicas y clínicas.

¿Por qué es esto importante?

Los regímenes terapéuticos clásicos para la EII (5-ASA, esteroides, anti-TNF, inhibidores de JAK) no son eficaces para todos y suelen causar efectos secundarios sistémicos. Los probióticos modificados prometen una terapia local, suave y a largo plazo: las bacterias colonizan las zonas inflamadas, actúan in situ y actúan a demanda cuando los marcadores de inflamación son elevados.

Cómo los "materiales vivos" curan el intestino

La revisión identifica cuatro mecanismos de acción clave:

• Inmunomodulación: cambio de la respuesta hacia citocinas antiinflamatorias y Tregs; debilitamiento de la señalización TLR/NF-κB.
• Efecto antioxidante: activación de la vía NRF2 y neutralización de ROS en focos inflamatorios.
• Reparación de barreras: fortalecimiento de las uniones estrechas, estimulación de la producción de mucinas y ácidos grasos de cadena corta (AGCC).
• Control de la microbiocenosis: supresión de patógenos por bactericinas y su desplazamiento a través de la competencia por adhesión.

Estrategias de ingeniería: de los caparazones al ajuste genético

1) Carcasas y transportadores inteligentes.
Los hidrogeles prebióticos y poliméricos protegen a las bacterias del ambiente ácido del estómago y las liberan únicamente en el colon. Existen sistemas que detectan NO, ROS o H₂S (moléculas de inflamación) y se abren justo donde se necesita la terapia. Se utilizan alginato, ácido hialurónico, pectina, quitosano, matrices fibrosas e incluso estructuras impresas en 3D.

2) Modificaciones superficiales.
Se unen polisacáridos y péptidos de adhesión (conjugaciones biortogonales) a las bacterias y se aplican nanorrecubrimientos reactivos, lo que aumenta la supervivencia, la adhesión dirigida a la mucosa y la liberación de metabolitos útiles.

3) Ingeniería genética.
Las cepas (a menudo E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) están configuradas para sintetizar IL-10, factores anti-IL-1β/TNF, enzimas antioxidantes, sensores de inflamación y moléculas que restablecen el equilibrio redox. En modelos animales, esto ya reduce la actividad de la colitis.

4) Plataformas combinadas.
Bacterias + nanopartículas/fármaco dentro de una cápsula: así se combinan los efectos de la terapia en vivo y la liberación controlada del fármaco. En varios estudios, el recubrimiento de hialuronato dirige la estructura específicamente a la mucosa inflamada.

¿Cuál está más cerca de la clínica?

Los autores examinan en detalle los productos comerciales multicepa VSL#3® y LGG® como referencia para la formulación y administración (cápsulas, microcápsulas, criosecado) y los comparan con sistemas de ingeniería más avanzados. La idea es transferir las soluciones desarrolladas para la estabilidad y la dosificación a una nueva generación de biomateriales vivos.

Problemas que aún necesitan solución

• Estabilidad y dosis: Mantener la viabilidad, controlar la colonización y asegurar una dosis reproducible en cada administración.
• Precisión y seguridad. Elimina la transferencia horizontal de genes, los efectos inmunitarios impredecibles y la disbiosis.
• Fabricación y regulación. Procesos limpios escalables y cumplimiento normativo para productos bioterapéuticos vivos (LBP); sin estos, la aplicación clínica será lenta. La revisión sugiere medidas específicas: estándares de cultivo, rastreo de cepas e interruptores de seguridad.

¿Hacia dónde se dirige el campo?

La tendencia es clara: un cambio de probióticos similares a suplementos dietéticos a "fármacos vivos" diseñados racionalmente con la ayuda de materiales y biología sintética. Se vislumbran cócteles personalizados para la microbiota del paciente, cepas sensoras que activan la terapia solo cuando la inflamación se intensifica y plataformas de "transportador de bacterias + fármaco" que pueden mantener la remisión durante meses.

Fuente: Sang G. et al. Biomateriales probióticos diseñados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983