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¿Por qué los pacientes con cáncer de pulmón que no fuman tienen peores resultados?
Último revisado: 14.06.2024
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Investigadores del University College London (UCL), el Instituto Francis Crick y AstraZeneca han descubierto la razón por la que los tratamientos dirigidos para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no funcionan para algunos pacientes, especialmente aquellos que nunca han fumado.
La investigación publicada en Nature Communications muestra que las células de cáncer de pulmón con dos mutaciones genéticas específicas tienen más probabilidades de duplicar su carga genómica, lo que las ayuda a sobrevivir al tratamiento y desarrollar cáncer. Su estabilidad.
En el Reino Unido, el cáncer de pulmón es el tercer tipo de cáncer más común y la principal causa de muerte por cáncer. Alrededor del 85% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), y es el tipo más común en pacientes que nunca han fumado. Considerado por separado, el cáncer de pulmón en "nunca fumadores" es la quinta causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo.
La mutación genética más común encontrada en el CPCNP está en el gen del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR), que permite que las células cancerosas crezcan más rápido. Se encuentra en aproximadamente el 10-15% de los casos de CPCNP en el Reino Unido, especialmente en pacientes que nunca han fumado.
La supervivencia depende del estadio del cáncer, y solo alrededor de un tercio de los pacientes con CPCNP en estadio IV y una mutación del EGFR sobreviven tres años.
Los tratamientos para el cáncer de pulmón dirigidos a esta mutación, conocidos como inhibidores del EGFR, han estado disponibles durante más de 15 años. Sin embargo, mientras que los tumores de algunos pacientes se reducen al utilizar inhibidores de EGFR, otros pacientes, especialmente aquellos que tienen una mutación adicional en el gen p53 (que desempeña un papel en la supresión tumoral), no responden al tratamiento y tienen tasas de supervivencia mucho peores. Pero los científicos y los médicos aún no podían explicar por qué sucede esto.
Para encontrar la respuesta, los investigadores volvieron a analizar los datos de los ensayos del inhibidor de EGFR más nuevo, osimertinib, desarrollado por AstraZeneca. Observaron las exploraciones iniciales y las primeras exploraciones de seguimiento realizadas después de varios meses de tratamiento en pacientes con una mutación de EGFR o con una mutación de EGFR y p53.
El equipo comparó cada tumor en exploraciones, mucho más grandes que las medidas en el estudio original. Encontraron que en los pacientes con solo mutaciones de EGFR, todos los tumores se redujeron en respuesta al tratamiento. Pero en los pacientes con ambas mutaciones, mientras que algunos tumores se redujeron, otros crecieron más, lo que proporcionó evidencia de una rápida resistencia al fármaco. Este tipo de respuesta, en la que algunas áreas del cáncer, pero no todas, se reducen en respuesta al tratamiento farmacológico en un solo paciente, se conoce como "respuesta mixta" y plantea un desafío para los oncólogos que atienden a pacientes con cáncer.
Para investigar por qué algunos tumores en estos pacientes eran más susceptibles a la resistencia a los fármacos, el equipo estudió un modelo de ratón con mutaciones tanto de EGFR como de p53. Descubrieron que dentro de los tumores resistentes en estos ratones, muchas más células cancerosas habían duplicado su carga genómica, lo que les dio copias adicionales de todos sus cromosomas.
Luego, los investigadores trataron células de cáncer de pulmón en el laboratorio, algunas con solo una mutación de EGFR y otras con ambas mutaciones, con un inhibidor de EGFR. Descubrieron que después de cinco semanas de exposición al fármaco, un porcentaje significativamente mayor de células con la doble mutación y la doble carga genómica se habían expandido hasta convertirse en nuevas células que eran resistentes al fármaco.
El profesor Charles Swanton, del University College London y el Instituto Francis Crick, dijo: "Hemos demostrado por qué tener una mutación p53 se asocia con una peor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no relacionado con el tabaquismo, que es una combinación de EGFR y mutaciones de p53 que permiten la duplicación del genoma. Esto aumenta el riesgo de desarrollar células resistentes a los medicamentos debido a la inestabilidad cromosómica."
A los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ya se les realizan pruebas para detectar mutaciones de EGFR y p53, pero actualmente no existe una prueba estándar para detectar la presencia de duplicaciones del genoma completo. Los investigadores ya están buscando formas de desarrollar una prueba de diagnóstico para uso clínico.
El Dr. Crispin Highley, del University College London y oncólogo consultor del University Hospital London, dijo: "Una vez que podamos identificar a los pacientes con mutaciones EGFR y p53 cuyos tumores muestren duplicaciones del genoma completo, podremos tratar a estos pacientes de manera más selectiva. Esto podría significar una vigilancia más intensiva, radioterapia o ablación temprana para atacar tumores resistentes, o el uso temprano de combinaciones de inhibidores de EGFR como osimertinib con otros medicamentos, incluida la quimioterapia".