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¿Por qué los pacientes de cáncer de pulmón no fumadores tienen peores resultados?
Último revisado: 02.07.2025
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Investigadores del University College de Londres (UCL), el Instituto Francis Crick y AstraZeneca han descubierto la razón por la que los tratamientos dirigidos contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas no funcionan en algunos pacientes, especialmente en aquellos que nunca han fumado.
Un estudio publicado en Nature Communications muestra que las células de cáncer de pulmón con dos mutaciones genéticas específicas tienen más probabilidades de duplicar su carga genómica, lo que les ayuda a sobrevivir al tratamiento y desarrollar resistencia al mismo.
En el Reino Unido, el cáncer de pulmón es el tercer tipo de cáncer más común y la principal causa de muerte por cáncer. Alrededor del 85 % de los pacientes con cáncer de pulmón padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), y es el tipo más común en pacientes que nunca han fumado. Por separado, el cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado es la quinta causa más común de muerte por cáncer a nivel mundial.
La mutación genética más común en el CPNM afecta al gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que permite que las células cancerosas crezcan más rápido. Se encuentra en alrededor del 10-15% de los casos de CPNM en el Reino Unido, especialmente en pacientes que nunca han fumado.
La supervivencia depende del estadio del cáncer y sólo alrededor de un tercio de los pacientes con CPNM en estadio IV y una mutación del EGFR sobreviven durante tres años.
Los tratamientos para el cáncer de pulmón dirigidos a esta mutación, conocidos como inhibidores del EGFR, existen desde hace más de 15 años. Sin embargo, si bien los tumores cancerosos de algunos pacientes se reducen con inhibidores del EGFR, otros, en particular aquellos con una mutación adicional en el gen p53 (que contribuye a la supresión tumoral), no responden al tratamiento y presentan tasas de supervivencia mucho peores. Sin embargo, científicos y médicos no han podido explicar por qué.
Para encontrar la respuesta, los investigadores volvieron a analizar los datos de los ensayos clínicos del nuevo inhibidor del EGFR de AstraZeneca, osimertinib. Analizaron las exploraciones basales y las primeras exploraciones de seguimiento realizadas tras varios meses de tratamiento en pacientes con una mutación del EGFR o una mutación del EGFR y p53.
El equipo comparó cada tumor en las exploraciones, muchos más de los medidos en el estudio original. Descubrieron que, en pacientes con solo mutaciones del EGFR, todos los tumores se redujeron en respuesta al tratamiento. Sin embargo, en pacientes con ambas mutaciones, mientras que algunos tumores se redujeron, otros crecieron, lo que evidencia una rápida resistencia al fármaco. Este tipo de respuesta, en la que algunas, pero no todas, áreas de cáncer se reducen en respuesta al tratamiento farmacológico en un mismo paciente, se conoce como "respuesta mixta" y representa un desafío para los oncólogos que atienden a pacientes con cáncer.
Para investigar por qué algunos tumores en estos pacientes eran más susceptibles a la farmacorresistencia, el equipo examinó un modelo murino con mutaciones en EGFR y p53. Descubrieron que, dentro de los tumores resistentes de estos ratones, muchas más células cancerosas habían duplicado su carga genómica, lo que les proporcionó copias adicionales de todos sus cromosomas.
Posteriormente, los investigadores trataron células de cáncer de pulmón en el laboratorio, algunas con una sola mutación del EGFR y otras con ambas, con un inhibidor del EGFR. Descubrieron que, tras cinco semanas de exposición al fármaco, un porcentaje significativamente mayor de células con la doble mutación y la doble carga genómica se habían multiplicado en nuevas células resistentes al fármaco.
El profesor Charles Swanton, del University College de Londres y del Instituto Francis Crick, afirmó: «Hemos demostrado por qué la mutación del p53 se asocia con una menor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no fumador. Esta mutación se debe a una combinación de mutaciones del EGFR y del p53 que permite la duplicación del genoma. Esto aumenta el riesgo de desarrollar células resistentes a los fármacos debido a la inestabilidad cromosómica».
A los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ya se les realizan pruebas para detectar mutaciones del EGFR y p53, pero actualmente no existe una prueba estándar para detectar la presencia de duplicación del genoma completo. Los investigadores ya están buscando maneras de desarrollar una prueba diagnóstica para uso clínico.
El Dr. Crispin Highley, del University College London y oncólogo consultor de los Hospitales Universitarios de Londres, afirmó: «Una vez que podamos identificar a los pacientes con mutaciones de EGFR y p53 cuyos tumores presenten duplicaciones genómicas completas, podremos tratarlos de forma más selectiva. Esto podría implicar una vigilancia más intensiva, radioterapia o ablación más temprana para tratar los tumores resistentes, o el uso precoz de combinaciones de inhibidores de EGFR, como osimertinib, con otros fármacos, incluida la quimioterapia».