Receptores del gusto amargo (TAS2R): nuevos objetivos para el tratamiento del asma, el parto prematuro y el cáncer

Los receptores del sabor amargo no se limitan a la lengua y a la expresión "¡Uf, qué rico!". Resulta que estos sensores (familia TAS2R) se encuentran por todo el cuerpo, desde los intestinos y el tracto respiratorio hasta el músculo liso de los vasos sanguíneos, y participan en la regulación de las respuestas inmunitarias, el metabolismo e incluso la división celular. Por ello, hoy en día se consideran seriamente como nuevos objetivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, asma, oncología y otras. Esta es la conclusión de una extensa revisión publicada en la revista Theranostics.

¿Por qué es esto importante?

El mismo "sensor de peligro" molecular está integrado en órganos de barrera clave. Esto significa que puede manipularse farmacológicamente, tanto mediante agonistas directos del receptor TAS2 como mediante transportadores de fármacos "inteligentes" dirigidos a estos receptores. Este enfoque abre nuevas estrategias antiinflamatorias, broncodilatadoras, tocolíticas y antitumorales, con posibilidad de ser dirigidas y con baja toxicidad sistémica.

¿Qué son estos receptores y dónde buscarlos?

Los TAS2R son receptores de la clase GPCR (siete hélices transmembrana); se han descrito unos 25 genes de esta familia en humanos. Algunos son polígamos y reconocen docenas de moléculas amargas, mientras que otros son muy selectivos. Y, lo más importante, se expresan mucho más allá de las papilas gustativas: en el epitelio intestinal, el tracto respiratorio, las encías, etc.

Las membranas mucosas contienen células quimiosensibles especiales (CCE) y células en penacho que transportan proteínas de señalización gustativa: reconocen alérgenos y microbios, desencadenan la respuesta inmunitaria innata y ayudan a regular el microbioma y la respuesta inmunitaria de tipo II en el intestino. En pocas palabras, son sensores de suciedad y amenazas integrados en las barreras del cuerpo.

¿Qué se sabía ya?

• En las vías respiratorias, la activación de TAS2R en el músculo liso produce una rápida señalización de Ca²⁺, apertura de canales de K⁺ y relajación bronquial, y en el epitelio ciliado, mayor aclaramiento ciliar y efectos antimicrobianos.
• En la mucosa intestinal y respiratoria, las células en penacho/células quimiosensoriales que utilizan la señalización gustativa desencadenan la respuesta inmune innata y regulan las interacciones con la microbiota.
• En el músculo liso uterino, la activación de TAS2R individuales bloquea la entrada de Ca²⁺ e inhibe las contracciones.
• En varios tumores, la alta expresión de ciertos TAS2Rs se asocia con una mejor supervivencia, y su estimulación en modelos celulares/animales desencadena la apoptosis y reduce la migración, la invasión, el carácter de células madre (rasgos de CSC) y la resistencia a los fármacos.
• Los polimorfismos (por ejemplo, TAS2R38) están asociados con la variabilidad de la inmunidad innata del tracto respiratorio superior y la susceptibilidad a las infecciones, lo que sugiere personalización.

¿Qué quedó sin aclarar?

El panorama aún estaba fragmentado: diferentes subtipos de TAS2R, diferentes tejidos y modelos mostraban efectos heterogéneos. Se necesitaba una revisión que:

1. vinculará mecanismos (cascadas de señalización comunes, comunicación cruzada con MAPK/ERK, Akt, vías apoptóticas mitocondriales, NO/cGMP),
2. comparar funciones específicas del tejido (broncoespasmo, tocólisis, inmunomodulación, efectos de barrera),
3. reunirá en un solo lugar áreas terapéuticas preclínicas (asma/EPOC, parto prematuro, oncología, neurodegeneración) y tecnologías de administración dirigida (nano focalización de subtipos TAS2R).

¿Por qué la clínica necesita esto?: varias direcciones

Neurodegeneración. En el SNC, la inflamación crónica y el estrés oxidativo propician la muerte neuronal en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. La revisión sugiere que la activación del receptor TAS2R puede interferir con estas vías de señalización; también se consideran estrategias para la administración dirigida de fármacos a través del receptor TAS2R. Este tema sigue siendo objeto de investigación, pero está cobrando impulso.

Parto prematuro. Una línea muy inusual: la activación de los receptores amargos en el miometrio (músculo uterino) relaja bruscamente el útero ya contraído, bloqueando las señales de calcio. En experimentos con ratones, el efecto fue más potente que el de los tocolíticos actuales. La idea es crear una nueva clase de fármacos para la prevención del parto prematuro, dirigidos al TAS2R.

Oncología.

• En el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello, los agonistas amargos, a través del receptor TAS2, aumentan el calcio intracelular, lo que provoca despolarización mitocondrial, activación de caspasas y apoptosis. Una mayor expresión del receptor TAS2 se correlacionó con una mejor supervivencia, lo que lo convierte en un posible marcador pronóstico y diana terapéutica.
• En el adenocarcinoma de páncreas, TAS2R10 "endulza la píldora" de la quimioterapia: la cafeína (su ligando) aumentó la sensibilidad de las células a la gemcitabina y al 5-FU; mecánicamente, mediante la supresión de la fosforilación de Akt y la expresión de la bomba de resistencia a fármacos ABCG2. También existe un prototipo de administración dirigida: un liposoma dirigido a TAS2R9 con mayor precisión se acumuló en el tumor e inhibió su crecimiento en ratones.
• En el neuroblastoma, la sobreexpresión de TAS2R8/10 redujo las características de las células madre (CSC), la migración y la invasión, y reguló negativamente el HIF-1α y sus objetivos metastásicos.
• En la leucemia mieloide aguda, la activación de TAS2R inhibió la proliferación (arresto G0/G1), activó las caspasas y redujo la migración: más pistas para las estrategias farmacológicas.
• En el cáncer de mama, la estimulación de TAS2R4/14 suprimió la migración y la proliferación a través de las cascadas de proteínas MAPK/ERK y G, candidatos a objetivos de baja toxicidad.

¿Por qué es esto prometedor?

La idea es simple: dado que los TAS2R "saben cómo" regular la inflamación, el metabolismo, el tono muscular liso y los programas de supervivencia celular, pueden ser controlados por ligandos amargos o transportadores de fármacos dirigidos a subtipos específicos de receptores. Esto abre la puerta a estrategias antiinflamatorias/broncodilatadoras, antitumorales y de administración dirigida.

Optimismo cauteloso

La mayoría de los datos provienen de modelos celulares y preclínicos; los ensayos clínicos aún son escasos. Sin embargo, la amplitud de la "ubicación" y las funciones del TAS2R lo convierten en un raro ejemplo de un sistema sensorial que podría convertirse en una herramienta farmacológica completa, desde la obstetricia hasta la oncología. Merece la pena seguirlo de cerca.