Un inhibidor similar a un fármaco se muestra prometedor en la prevención de la gripe
Último revisado: 14.06.2024
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Hoy en día, los medicamentos contra la gripe disponibles atacan al virus sólo después de que ya ha establecido una infección, pero ¿qué pasaría si un medicamento pudiera prevenir la infección en primer lugar? Ahora, científicos del Instituto Scripps y la Facultad de Medicina Albert Einstein han desarrollado moléculas similares a medicamentos que pueden hacer justamente eso al interferir con la primera etapa de la infección por gripe.. P>
Estos inhibidores impiden que el virus ingrese a las células respiratorias del cuerpo al atacar específicamente la hemaglutinina, una proteína en la superficie de los virus de la influenza A. Estos hallazgos, publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, representan un importante paso adelante en el desarrollo de un fármaco que pueda prevenir la infección por influenza.
“Estamos tratando de atacar la primera etapa de la infección por gripe porque sería mejor prevenir la infección en primer lugar, pero estas moléculas también pueden "Se puede utilizar para inhibir la propagación del virus después de la infección", dice el autor principal del estudio, Ian Wilson, DPhil, profesor de biología estructural en el Instituto Scripps.
Los inhibidores necesitan una mayor optimización y pruebas antes de que puedan evaluarse como antivirales en humanos, pero los investigadores dicen que estas moléculas podrían, en última instancia, ayudar a prevenir y tratar las infecciones de influenza estacional. Y a diferencia de las vacunas, es probable que no sea necesario actualizar los inhibidores anualmente.
Los investigadores identificaron previamente una molécula pequeña, F0045(S), con capacidad limitada para unirse e inhibir los virus de la influenza H1N1.
"Comenzamos desarrollando un ensayo de unión de hemaglutinina de alto rendimiento que nos permitió examinar rápidamente grandes bibliotecas de moléculas pequeñas y encontramos el compuesto líder F0045(S) mediante este proceso", dice el autor principal del estudio, Dennis Wolan, PhD, científico principal senior de la empresa. Genentech y ex profesor asistente en el Instituto Scripps.En este estudio, el equipo buscó optimizar la estructura química de F0045(S) para crear moléculas con mejores propiedades similares a las de los fármacos y una capacidad más específica para unirse al virus. Para empezar, el laboratorio de Volan utilizó la "química de clic SuFEx", iniciada por el dos veces ganador del Premio Nobel y coautor C. Barry Sharpless, PhD, para generar una gran biblioteca de candidatos con varias modificaciones de la estructura original de F0045(S). Al escanear esta biblioteca, los investigadores identificaron dos moléculas, 4(R) y 6(R), con una capacidad de unión superior en comparación con F0045(S).
El laboratorio de Wilson generó luego estructuras de cristales de rayos X de 4(R) y 6(R) unidos a la proteína hemaglutinina de la gripe para identificar los sitios de unión de las moléculas, los mecanismos de su capacidad de unión superior y las áreas de mejora.
“Mostramos que estos inhibidores se unen mucho más fuertemente al antígeno de hemaglutinina viral que la molécula principal original”, dice Wilson. “Usando la química de clic, en realidad ampliamos la capacidad de los compuestos para interactuar con la gripe al hacer que se dirigieran a bolsillos adicionales en la superficie del antígeno”.
Cuando los investigadores probaron 4(R) y 6(R) en cultivos celulares para confirmar sus propiedades antivirales y seguridad, descubrieron que 6(R) no era tóxico y tenía una actividad antiviral en células 200 veces mejor en comparación con F0045(S).
Por último, los investigadores utilizaron un enfoque dirigido para optimizar aún más 6(R) y desarrollar el compuesto 7, que mostró una capacidad antiviral aún mejor.
“Este es el inhibidor de hemaglutinina de molécula pequeña más potente desarrollado hasta la fecha”, dice el autor principal del estudio Seiya Kitamura, quien trabajó en el proyecto como becario postdoctoral en el Instituto Scripps y ahora es profesor asistente en el Colegio de Medicina Albert Einstein.
En estudios futuros, el equipo planea optimizar aún más el compuesto 7 y probar el inhibidor en modelos animales de influenza.
“En términos de potencia, será difícil mejorar la molécula, pero hay muchas otras propiedades que deben considerarse y optimizarse, como la farmacocinética, el metabolismo y la solubilidad en agua”, dice Kitamura.
Dado que los inhibidores desarrollados en este estudio se dirigen solo a las cepas de influenza H1N1, los investigadores también están trabajando para desarrollar inhibidores similares para otras cepas de influenza, como H3N2 y H5N1.