Un nuevo estudio vincula los niveles altos de triglicéridos con el desarrollo y la ruptura del aneurisma aórtico

Un artículo publicado en Circulation combina genética humana y modelos experimentales para llegar a una conclusión simple: la hipertrigliceridemia no es solo un "compañero" de la enfermedad cardiovascular, sino un factor clave en el desarrollo del aneurisma aórtico abdominal (AAA). En modelos murinos, niveles muy altos de TG condujeron a un crecimiento acelerado del aneurisma, disección e incluso rotura, mientras que niveles bajos de TG (de ASO a ANGPTL3) ralentizaron su progresión. El mecanismo es que los ácidos grasos (palmitato) "interrumpen" la maduración de la lisil oxidasa (LOX), una enzima que "entrecruza" la elastina y el colágeno en la pared aórtica; sin LOX normal, el tejido se vuelve laxo y vulnerable. En humanos, la aleatorización mendeliana confirmó una relación causal entre las lipoproteínas ricas en TG y el riesgo de AAA.

Antecedentes del estudio

¿Por qué el AAA es un problema clínico sin resolver?
El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una afección "silenciosa" con alta mortalidad en caso de ruptura; no existen medicamentos eficaces que frenen su crecimiento de forma fiable. La estrategia actual consiste en la ecografía en grupos de riesgo y la cirugía al alcanzar el diámetro límite. Recomendaciones del USPSTF: cribado único en hombres de 65 a 75 años que hayan fumado alguna vez; en mujeres sin factores de riesgo: no se recomienda.

Lo que se intentó antes y por qué no funcionó
Varios enfoques de "antidegradación" (por ejemplo, doxiciclina como inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz) no lograron retardar el crecimiento de AAA pequeños en ECA, lo que frenó las esperanzas de una terapia antiinflamatoria/antimatriz simple.

El papel de los lípidos: el enfoque se centra en las partículas ricas en TG.
Si bien el cLDL sigue siendo el factor clave para la enfermedad coronaria, en el caso del AAA, cada vez más datos apuntan a las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL, remanentes). Las revisiones modernas y los estudios genéticos (incluida la aleatorización mendeliana) respaldan una relación causal entre los niveles elevados de TG/TRL y el riesgo de AAA. Un nuevo artículo en Circulation (2025) combinó análisis y experimentos de RM y llegó a la misma conclusión.

Mecánica de la pared vascular: sutileza.
La resistencia de la aorta está determinada por los enlaces cruzados de colágeno y elastina, de los cuales es responsable la lisil oxidasa (LOX). La familia LOX estabiliza la matriz extracelular; cuando es deficiente o inhibida, la aorta se afloja y tiende a expandirse, lo cual se confirma tanto en revisiones como en modelos experimentales.

¿Por qué ANGPTL3 es un objetivo atractivo?
ANGPTL3 inhibe la lipoproteína lipasa; su inhibición reduce drásticamente los TG (y, en parte, otros lípidos). Ya existe un fármaco anti-ANGPTL3 aprobado (evinacumab) y se están desarrollando estrategias basadas en ARN; es decir, existen las herramientas para las pruebas clínicas de la hipótesis de que «menores TG → inhiben el AAA».

Resumen del contexto:
El campo está cambiando de las ideas antiinflamatorias "universales" al eje lípido-matriz: TRL/TG → interrupción de la maduración de la matriz y "entrecruzamiento" (incluso a través de LOX) → debilitamiento de la pared aórtica → crecimiento/ruptura del AAA. En este contexto, el trabajo publicado en Circulation evalúa lógicamente la causalidad con la genética y muestra en modelos que la corrección de TG puede ralentizar la progresión; este es el puente entre la epidemiología y el mecanismo que faltaba para iniciar los ensayos clínicos.

¿Qué hicieron exactamente?

• Humanos (genética): se aplicó la aleatorización mendeliana, combinando datos genómicos, proteómicos y metabolómicos, y se obtuvo una señal causal: cuanto mayores sean las lipoproteínas ricas en TG y las proteínas/metabolitos asociados con el metabolismo de los TG, mayor será el riesgo de AAA.
• Mecanismo (células/tejido): Se ha demostrado que el aumento de TG y palmitato altera la maduración de LOX y reduce su actividad → la pared aórtica pierde sus enlaces cruzados, se expande y se desgarra con mayor facilidad. La sobreexpresión local de LOX en la aorta eliminó el daño de la hipertrigliceridemia.
• Ratones (modelos AAA):
  • En la deficiencia de Lpl (hipertrigliceridemia extrema), la mayoría de los animales del modelo de angiotensina II murieron por ruptura aórtica;
  • Apoa5-/- (TG moderadamente alto) - crecimiento acelerado de AAA;
  • transgénico para APOC3 humano (TG muy alto) - delaminación y ruptura.
• Prueba de concepto terapéutica: el oligonucleótido antisentido para ANGPTL3 redujo drásticamente los TG e inhibió la progresión de AAA en ratones transgénicos APOC3 y en Apoe-/-.

¿Por qué es esto importante?

El aneurisma aórtico abdominal es una afección silenciosa y mortal: su rotura suele ser mortal, y prácticamente no existen fármacos eficaces para frenar su crecimiento (la base es la observación, el cribado y la cirugía cuando se alcanza el umbral). El nuevo trabajo, por primera vez de forma estricta y multilineal (genética → mecanismos → modelos), demuestra que las lipoproteínas ricas en TG son el eslabón clave en la patogénesis, y que su reducción dirigida puede convertirse en una estrategia farmacológica contra el AAA.

Detalles a tener en cuenta

• La LOX como punto débil de la pared aórtica. La lisil oxidasa reticula las fibras de elastina y colágeno. Los autores demostraron que el palmitato interfiere con la maduración de la LOX, lo que constituye un puente directo entre el metabolismo de las grasas y la resistencia mecánica de la aorta. Al aumentar artificialmente la LOX en el sitio del aneurisma, el efecto antianeurismático reapareció, a pesar de los niveles elevados de triglicéridos.
• “Evidencia inversa”: la reducción farmacológica de TG (ANGPTL3-ASO) inhibió el AAA en dos modelos independientes, lo que fortalece la plausibilidad clínica.

¿Qué significa esto (potencialmente) para la clínica?

• Nuevo objetivo: lipoproteínas ricas en TG. En los últimos años, el enfoque del AAA se ha desplazado de las LDL puras a la inflamación y la remodelación de la matriz. En este caso, se añade un enlace de TG duro, con un mecanismo claro a través de LOX. Esto abre el camino para ensayos preventivos/terapéuticos con agentes reductores de TG, desde la inhibición de ANGPTL3 hasta otras vías para corregir el metabolismo de los TG.
• Biomarcadores y estratificación del riesgo: si se confirma la asociación en cohortes prospectivas, los niveles de TG y de partículas ricas en TG pueden incluirse en los algoritmos de evaluación de riesgos y en la selección para una vigilancia más estrecha en pacientes con AAA pequeño o moderado.

Descargos de responsabilidad importantes

• Los ratones no son humanos: el efecto terapéutico de ANGPTL3-ASO y la reparación de LOX se han demostrado en modelos preclínicos; aún no hay datos clínicos. Se necesitan RCT para evaluar si la reducción de TG ralentiza el crecimiento de AAA en humanos.
• MR: sobre causalidad, pero "en promedio". La aleatorización mendeliana reduce los factores de confusión, pero indica un aumento de triglicéridos determinado genéticamente a lo largo de la vida, y no fluctuaciones a corto plazo en un paciente en particular. La transición a la intervención farmacológica requiere una prueba independiente.

Contexto: Por qué tiene sentido este descubrimiento

La imagen es: lipoproteínas ricas en TG → ácidos grasos (palmitato) → defecto de LOX → pared aórtica débil → crecimiento/rotura del AAA. Anteriormente, el AAA se asociaba con inflamación, degradación de la matriz y disfunción del músculo liso; este nuevo trabajo sitúa el componente lipídico en el centro de estos procesos y proporciona un mecanismo de intervención comprobado (reducción de los TG).

Fuente: Liu Y. et al. Circulation (publicación anticipada, 5 de agosto de 2025): “Hipertrigliceridemia como factor clave en el desarrollo y la ruptura del aneurisma aórtico abdominal: Perspectivas a partir de modelos genéticos y experimentales”. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747