Una nueva terapia induce la pérdida de peso en ratones actuando sobre el centro del apetito

Un artículo pionero en la revista Nature describe una prometedora terapia contra la obesidad que produce una mayor pérdida de peso en ratones que los fármacos existentes. El enfoque consiste en administrar moléculas al centro del apetito del cerebro e influir en la neuroplasticidad cerebral.

Creo que los medicamentos disponibles actualmente en el mercado son de primera generación para bajar de peso. Ahora hemos desarrollado un nuevo tipo de medicamento que afecta la plasticidad cerebral y parece ser muy eficaz.

Así lo afirma el profesor asociado y líder del grupo Christoffer Clemmensen, del Centro de Investigación Metabólica Básica de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad de Copenhague, autor principal del nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista científica Nature.

En el estudio, Christoffer Clemmensen y sus colegas demuestran un nuevo uso para la hormona GLP-1, encargada de la pérdida de peso. El GLP-1 puede utilizarse como un «caballo de Troya» para introducir una molécula específica en el cerebro de ratones, donde influye con éxito en la plasticidad cerebral y provoca pérdida de peso.

"El efecto del GLP-1 en combinación con estas moléculas es muy potente. En algunos casos, los ratones pierden el doble de peso que los ratones tratados solo con GLP-1", afirma Clemmensen.

Esto significa que futuros pacientes podrían lograr el mismo efecto con una dosis menor. Además, el nuevo fármaco podría convertirse en una alternativa para quienes no responden bien a los fármacos existentes para bajar de peso.

"Nuestros estudios en ratones muestran efectos secundarios similares a los que experimentan los pacientes tratados con los fármacos actuales para bajar de peso, incluyendo náuseas. Pero debido a la gran eficacia del fármaco, podríamos reducir la dosis y, por lo tanto, reducir algunos de los efectos secundarios en el futuro, aunque aún desconocemos cómo responderán las personas al fármaco", añade.

Las pruebas del nuevo fármaco para bajar de peso aún se encuentran en la denominada fase preclínica, basada en estudios con células y animales de experimentación. El siguiente paso son los ensayos clínicos con personas.

Ya sabemos que los fármacos basados en GLP-1 pueden causar pérdida de peso. La molécula que unimos al GLP-1 afecta al llamado sistema de neurotransmisores glutamatérgicos, y de hecho, otros estudios en humanos sugieren que esta familia de compuestos tiene un potencial significativo para la pérdida de peso. Lo interesante aquí es el efecto que obtenemos al combinar estos dos compuestos en un solo fármaco, enfatiza Clemmensen.

El medicamento debe pasar por tres fases de ensayos clínicos con seres humanos, lo que podría llevar ocho años antes de que esté disponible en el mercado, dijo Clemmensen.

El cerebro protege el exceso de peso corporal Clemmensen y sus colegas se interesaron en las moléculas que se utilizan para tratar la depresión crónica y la enfermedad de Alzheimer.

Estas moléculas bloquean un receptor proteico llamado receptor NMDA, que desempeña un papel clave en los cambios a largo plazo en las conexiones cerebrales y ha recibido atención científica en las áreas del aprendizaje y la memoria. Los fármacos que actúan sobre estos receptores fortalecen o debilitan conexiones neuronales específicas.

Esta familia de moléculas podría tener efectos permanentes en el cerebro. Estudios han demostrado que incluso tratamientos relativamente poco frecuentes pueden provocar cambios duraderos en las patologías cerebrales. También estamos observando indicios moleculares de neuroplasticidad en nuestro trabajo, pero en este caso en el contexto de la pérdida de peso, explica.

El cuerpo humano evolucionó para proteger un cierto peso corporal y masa grasa. Desde una perspectiva evolutiva, esto probablemente nos benefició, ya que nos permitió sobrevivir a periodos de escasez de alimentos. Hoy en día, la escasez de alimentos no es un problema en gran parte del mundo, donde cada vez hay más personas obesas.

Hoy en día, más de mil millones de personas en todo el mundo tienen un índice de masa corporal de 30 o más. Esto hace que sea cada vez más importante desarrollar fármacos que ayuden a controlar esta enfermedad y a mantener un peso corporal más bajo. Este es un tema al que dedicamos mucha energía en nuestra investigación», afirma Clemmensen.

Caballo de Troya entrega moduladores de neuroplasticidad a las neuronas que regulan el apetito Sabemos que los medicamentos basados en la hormona intestinal GLP-1 se dirigen eficazmente a la parte del cerebro que es clave para la pérdida de peso: el centro de control del apetito.

Lo emocionante de este nuevo fármaco, a nivel celular, es que combina GLP-1 y moléculas que bloquean el receptor NMDA. Utiliza el GLP-1 como un caballo de Troya para administrar estas pequeñas moléculas exclusivamente a las neuronas que controlan el apetito. Sin el GLP-1, las moléculas dirigidas al receptor NMDA afectarían a todo el cerebro y, por lo tanto, serían inespecíficas, afirma el investigador postdoctoral Jonas Petersen, del grupo de Clemmensen, primer autor del estudio y químico que sintetizó las moléculas.

Los medicamentos no específicos suelen estar asociados a efectos secundarios graves, algo que ya se ha observado anteriormente con medicamentos utilizados para tratar diversas enfermedades neurobiológicas.

Muchos trastornos cerebrales son difíciles de tratar porque los fármacos deben atravesar la barrera hematoencefálica. Mientras que moléculas grandes, como péptidos y proteínas, suelen tener dificultades para acceder al cerebro, muchas moléculas pequeñas tienen acceso sin restricciones a todo el organismo. Aprovechamos el acceso específico del GLP-1 al centro de control del apetito en el cerebro para administrar una de estas sustancias, que de otro modo no sería específica, afirma Clemmensen, y añade:

En este estudio, nos centramos en la obesidad y la pérdida de peso, pero en realidad se trata de un enfoque completamente nuevo para administrar fármacos a partes específicas del cerebro. Así que espero que nuestra investigación pueda sentar las bases para una nueva clase de fármacos para tratar afecciones como enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiátricos.