Vacuna antitumoral contra la degradación de KRAS: primeros resultados alentadores en cáncer de páncreas y colon

Los resultados finales del ensayo de fase 1 AMPLIFY-201 se han publicado en Nature Medicine: la vacuna anfifílica lista para usar ELI-002 2P, dirigida a las mutaciones de KRAS (G12D y G12R) y administrada directamente a los ganglios linfáticos mediante el tráfico de albúmina, indujo respuestas de células T potentes y duraderas en pacientes con cáncer de páncreas y colorrectal con enfermedad residual mínima después del tratamiento local. La fuerza de la respuesta inmunitaria se correlacionó con los resultados clínicos: en pacientes con una respuesta T "alta", no se alcanzó la mediana de supervivencia sin recaída radiológica ni la supervivencia general, mientras que en los "bajos", fue de 3,02 meses y 15,98 meses, respectivamente. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Fondo

• Una gran necesidad insatisfecha. Tras un tratamiento radical, el cáncer de páncreas (CPDP) reaparece con mucha frecuencia: en algunas series, entre el 60 % y el 80 % de los pacientes experimentan una recaída en los primeros 1 o 2 años. En muchos casos, la recaída puede detectarse mediante ctDNA-MRD antes que mediante imágenes: un estado ctDNA positivo predice consistentemente una recaída rápida de la enfermedad y una menor supervivencia.
• ¿Por qué KRAS? Las mutaciones impulsoras de KRAS están presentes en más del 85-90 % de los casos de PDAC y aproximadamente en el ~50 % de los cánceres colorrectales; en los subtipos de PDAC, las más comunes son G12D (~40-45 %) y G12R (~10-17 %). Esto significa que dirigir la respuesta inmunitaria a estos neoantígenos "públicos" podría cubrir a una gran proporción de pacientes.
• ¿En qué se diferencia la vacuna de las pastillas de KRAS? Los inhibidores de KRAS G12C solo funcionan en una proporción poco frecuente de PDAC (aproximadamente del 1 al 2 %), y para G12D/G12R, los inhibidores químicos aún se encuentran en ensayos clínicos iniciales (p. ej., MRTX1133). Por lo tanto, la estrategia de la vacuna —estimular a los linfocitos T para que reconozcan las variantes más comunes de KRAS— parece viable en el PDAC/CCR.
• La ventana de aplicación es la de "enfermedad residual mínima ". La lógica es que cuando el tumor ya no es visible, pero el ADNc/biomarcadores indican rastros de enfermedad, es más fácil para el sistema inmunitario detectar lesiones microscópicas. Por ello, AMPLIFY-201 incluyó pacientes con EMR+ tras el tratamiento local.
• Administración a los ganglios linfáticos mediante "elevación de albúmina". En ELI-002, los antígenos peptídicos KRAS (G12D/R) y el adyuvante CpG-7909 se vuelven anfifílicos: las "colas" lipídicas se adhieren a la albúmina y "transportan" el complejo a los ganglios linfáticos, donde se genera una respuesta T más potente que en las vacunas peptídicas convencionales. Esta plataforma ("elevación de albúmina") se validó preclínicamente y en fases iniciales.
• ¿Por qué vacunas listas para usar y no personalizadas? Las vacunas de ARNm personalizadas para el PDAC ya han demostrado inmunogenicidad, pero requieren producción individualizada y tiempo. ELI-002 utiliza epítopos KRAS públicos ya preparados, por lo que su escalado es potencialmente más fácil y rápido, una ventaja importante para la terapia adyuvante.
• ¿En qué situación clínica se encuentra actualmente? El estudio de fase 1 de AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) publicado en Nature Medicine mostró una alta respuesta a T y su asociación con los resultados en pacientes con PDAC/CCR tras el tratamiento local. El estudio de fase 1/2 de AMPLIFY-7P (una versión ampliada con 7 péptidos) está en marcha con aleatorización frente a observación.

¿Qué es esta vacuna y cómo funciona?

ELI-002 2P son antígenos peptídicos anfifílicos para el mutante KRAS (G12D, G12R) + adyuvante anfifílico CpG-7909. Las moléculas tienen colas lipídicas cosidas que se unen a la albúmina y transportan el complejo desde el punto de inyección hasta los ganglios linfáticos, donde el antígeno es capturado por las células dendríticas. Así se genera una respuesta CD4⁺/CD8⁺ más fuerte que con las vacunas peptídicas convencionales. KRAS es una diana conveniente: las mutaciones conductoras se presentan en aproximadamente el 93 % de los pacientes con cáncer colorrectal de próstata y aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer colorrectal, son reconocidas por numerosos alelos HLA y rara vez se pierden durante la evolución tumoral.

Diseño AMPLIFY-201

El estudio incluyó a 25 pacientes (20 con ACPD, 5 con CCR) tras un tratamiento local radical. Estos pacientes no presentaban signos tumorales en las imágenes, pero presentaban enfermedad mínima residual (ERM⁺), según el ADNc y/o los marcadores tumorales (CA19-9, CEA). La vacuna se administró en monoterapia. Hasta la fecha de corte (24 de septiembre de 2024), la mediana de seguimiento fue de 19,7 meses; las visitas de protocolo finalizaron en agosto de 2024.

Resultados principales

• Inmunogenicidad. El 84% (21/25) de los pacientes generaron respuestas de células T específicas de mKRAS; el 100% respondió a las dos dosis máximas de adyuvante. El 71% indujo respuestas CD4⁺ y CD8⁺; la mayoría mostró un perfil citotóxico (granzima B, perforina) y memoria.
• Umbral de respuesta "efectiva". El análisis ROC identificó un umbral de aumento de 9,17 veces en la respuesta T (en comparación con el valor basal). En pacientes por encima del umbral, no se alcanzó la mediana de supervivencia libre de recaída radiológica, frente a los 3,02 meses por debajo del umbral (HR: 0,12; p = 0,0002); no se alcanzó la mediana de supervivencia global, frente a los 15,98 meses (HR: 0,23; p = 0,0099).
• Propagación de antígenos. Se observó propagación de antígenos en el 67 % de los casos (la aparición de linfocitos T ante antígenos tumorales individuales no incluidos en la vacuna). Esto indica que el ataque primario a KRAS incrementó la inmunidad antitumoral.
• Seguridad: No se identificaron nuevas señales de toxicidad durante la vigilancia prolongada.

¿Por qué es esto importante?

El cáncer de páncreas y algunos tumores colorrectales con mutaciones en KRAS presentan una respuesta deficiente a la inmunoterapia y, a menudo, recaen incluso después de un tratamiento radical. En este estudio, se muestra una estrategia realista para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EMR⁺: una vacuna estandarizada que no requiere un proceso de producción prolongado, con una administración clara a los ganglios linfáticos y un biomarcador de beneficio (amplitud de respuesta T ≥9,17×). Esto distingue a ELI-002 de las vacunas de neoantígeno personalizadas, que son eficaces pero difíciles de fabricar.

Lo que esto no prueba (limitaciones)

Este es un estudio de fase 1 pequeño y no aleatorizado; algunos pacientes recibieron terapia posterior cuando los biomarcadores aumentaron, lo cual podría haber afectado los resultados. La asociación entre una fuerte respuesta a T y un beneficio clínico es convincente, pero se necesitan estudios aleatorizados de fase 2/3, incluyendo la combinación con quimioterapia/inmunoterapia y para otras variantes de KRAS.

¿Que sigue?

Los autores destacan el potencial de la intervención temprana en la ventana de EMR y la prueba de combinaciones (p. ej., puntos de control), especialmente dado que algunos pacientes sin recaída radiológica tras la vacunación se sometieron a terapia posterior. Se está llevando a cabo otro programa clínico (NCT04853017). Paralelamente, expertos independientes instaron a una interpretación cuidadosa de los resultados de la fase 1 y a esperar la confirmación aleatorizada.

Fuente: Nature Medicine, 11 de agosto de 2025 - Vacuna anfifílica específica de mKRAS dirigida a los ganglios linfáticos en el cáncer de páncreas y colorrectal: resultados finales del ensayo de fase 1 AMPLIFY-201.