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El mecanismo de transformación de una lipoproteína "buena" en una "mala"

 
, Editor medico
Último revisado: 30.05.2018
 
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22 February 2012, 12:46

Los científicos americanos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, finalmente descubrieron cómo una proteína - transportador de ésteres de colesterol (CETP) proporciona la transferencia de colesterol a partir de la "buena" colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL ) a "malo" de lipoproteínas de baja densidad (los LDL). Esto abre nuevas avenidas para el diseño de inhibidores de CETP más seguros y efectivos de una nueva generación que podría prevenir el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

(1) CETP penetra el HDL. (2) Formación de poros en ambos extremos del CETP. (3) Los poros se aparean con la cavidad en el CETP, formando un canal para la transferencia de colesterol, (4) lo que conduce a una disminución en el tamaño de HDL. (Ilustración Gang Ren / Berkeley Lab.)

Dirige el equipo de investigación, que registró por primera vez la representación estructural de las interacciones CETP con HDL y LDL, Gan Ren, un experto en microscopía electrónica y un materialista del Lawrence Lab en Berkeley. Los mapas estructurales y el análisis estructural obtenidos por ella confirman la hipótesis de que el colesterol se transfiere de HDL a LDL a través de un túnel que pasa por el centro de la molécula de CETP.

Según los investigadores, CETP es una molécula asimétrica pequeña (53 kDa) que se asemeja a una banana con un dominio N-terminal en forma de cuña y un dominio esférico C-terminal. Los científicos han descubierto que el terminal N penetra el HDL, mientras que el terminal C interactúa con el LDL. El análisis estructural les permitió plantear la hipótesis de que esta interacción triple es capaz de generar un esfuerzo que tuerce los terminales, formando poros en ambos extremos del CETP. Los poros, a su vez, se acoplan con la cavidad central en la molécula CETP, formando un túnel, que sirve como una especie de acueducto para el movimiento del colesterol del HDL.

Los resultados del trabajo se publican en la revista Nature Chemical Biology.

Las enfermedades cardiovasculares (principalmente la aterosclerosis) siguen siendo la principal causa de muerte prematura en los EE. UU. Y el mundo. Los niveles elevados de colesterol LDL y (o) disminución del colesterol HDL en el plasma sanguíneo, por su parte, son los principales factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Es por eso que la creación de inhibidores de CETP efectivos se ha convertido en un enfoque farmacológico muy popular para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Pero, a pesar del mayor interés clínico en CETP, hasta el día de hoy, se sabe poco sobre el mecanismo de la transferencia de colesterol entre las lipoproteínas. Todavía no estaba claro cómo exactamente CETP se une a estas lipoproteínas.

El Sr. Ren explica que es muy difícil estudiar los mecanismos de CETP utilizando métodos estructurales y de imagen estándar, ya que la interacción con CETP cambia el tamaño, la forma y hasta la composición de las lipoproteínas, especialmente del HDL. Su equipo fue exitoso gracias a la técnica de microscopía electrónica de contraste negativo, cuyo protocolo optimizado fue desarrollado por el científico y sus colegas para representar cómo CETP interactúa con las partículas esféricas HDL y LDL. Una técnica especial para procesar las imágenes resultantes permitió la creación de una reconstrucción tridimensional de la molécula CETP y el aducto CETP-HDL. El modelado de la dinámica del sistema hizo posible calcular la movilidad molecular de CETP y predecir los cambios asociados con la transferencia de colesterol.

De acuerdo con Gan Jen, el modelo creado en general describe el mecanismo por el cual ocurre la transferencia de colesterol. Este es realmente un paso importante hacia el desarrollo de un diseño racional de inhibidores de CETP de una nueva generación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

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